蓖麻锌指蛋白 1； CASZ1

生存相关基因； SRG

HGNC 批准的基因符号：CASZ1

细胞遗传学位置：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:10,636,604-10,796,646（来自 NCBI）

▼ 说明

CASZ1 是一种锌指转录因子，预计在控制细胞命运中发挥作用（Liu et al., 2006）。

▼ 克隆与表达

Yuan 等人通过用人心脏 cDNA 表达文库转染小鼠前原 B 细胞系并选择在一系列细胞凋亡诱导条件下存活的集落（2005） 克隆 SRG。推导的 172 个氨基酸蛋白与黑猩猩蛋白具有 97% 的同源性，与小鼠 Srg 具有 85.7% 的同源性。 Northern印迹分析检测到肝脏和胎盘中SRG表达丰富，而所有其他检查组织中表达较弱。 SRG 在检查的 18 个癌细胞系中的 15 个中高表达。免疫组织化学染色在乳腺癌细胞系中检测到 SRG 分布在核周，但在正常乳腺上皮细胞中未检测到。

刘等人（2006）克隆了人类 CASZ1 的 2 个剪接变体，他们将其称为 CASZ5 和 CASZ11，分别编码具有 5 个和 11 个 C2H2 型锌指基序的蛋白质。推导的 1,166 个氨基酸的 CASZ5 蛋白的计算分子量为 124.7 kD。每个锌指都有一个上游对位 ZnF 序列。 CASZ5 还具有核定位信号、富含脯氨酸的区域、ATP/GTP 结合位点基序 A、富含丝氨酸的区域和第二个富含脯氨酸的区域。推导的 1,759 个氨基酸的 CASZ11 蛋白的计算分子量为 190.0 kD。 CASZ11 序列在前 1,166 个氨基酸中与 CASZ5 相同，然后编码 6 个附加锌指基序（具有对 ZnF 序列）、第二个核定位信号、富含丙氨酸的区域、富含谷氨酰胺和天冬酰胺的区域，以及一个额外的富含丙氨酸的区域。 Northern印迹分析检测到CASZ1的可变表达，主要转录本约为8.0 kb，次要转录本约为4.4 kb。在人类心脏、肺、骨骼肌、胰腺、睾丸、小肠和胃中观察到高表达，但在脑中未检测到表达。 RT-PCR 在出生后第 6 天检测到小鼠脑干中 Casz1 的表达。表位标记的 CASZ5 和 CASZ11 在转染的人 SK-N-AS 神经元细胞中分配到核部分。免疫组织化学分析证实主要是核CASZ表达。通过 SDS-PAGE 检测，CASZ5 和 CASZ11 的表观分子质量分别为 125 和 190 kD。

▼ 基因功能

袁等人（2005） 发现，与对照培养物相比，将 SRG cDNA 转染至小鼠前原 B 细胞系中，增加了能够在 IL3（147740） 剥夺或 IL3 加血清剥夺中存活的细胞比例。用小干扰 RNA 阻断 Srg 表达可增加血清剥夺后小鼠 NIH3T3 细胞的凋亡。 SRG 表达增加了小鼠黑色素瘤细胞在小鼠体内形成肿瘤集落的能力。袁等人（2005）得出结论，SRG是一种控制细胞凋亡和肿瘤形成的细胞存活基因。

刘等人（2006） 发现在神经突分化和延伸后，人神经母细胞瘤细胞中 CASZ1 的表达增加。小鼠 Casz1 在 C2C12 成肌细胞分化为肌管后表达增加。

通过转染的神经母细胞瘤细胞的微阵列分析，Liu 等人（2014） 发现虽然 CASZ1 的短亚型和长亚型调节重叠的基因组，但 16% 的研究目标基因受到明显调节。

▼ 基因结构

刘等人（2006） 确定 CASZ1 基因有 21 个外显子，跨度 160 kb。 CASZ5 由外显子 1 至 16 编码，CASZ11 由外显子 1 至 21 编码。选择性剪接消除了外显子 16 的 3 素末端 UTR，并产生以外显子 21 结尾的全长转录本。外显子 16 和 21 提供两个 3-每个 UTR 分别带有 2 个聚腺苷酸化信号和 1 或 4 个 RNA 不稳定基序。

▼ 测绘

通过 FISH 和基因组序列分析，Yuan 等人（2005） 将 SRG 基因定位到染色体 1p36.22。他们将小鼠 Srg 基因定位到 4 号染色体上。

通过基因组序列分析，刘等人（2006） 将 CASZ1 基因定位到染色体 1p36.22。

▼ 分子遗传学

斯坦利等人（2020） 使用外显子组测序对 246 例死产病例进行了一项多中心病例对照研究，以确定导致死产的单基因疾病。他们在患有水肿和宫内生长受限的死产婴儿的 CASZ1 中发现了一种新的停止增益变异（c.3382C-T）。尸检有限，但发现颈襞增厚、颅骨异常、羊水不足和长头畸形。作者引用了 Liu 等人的研究（2014） 结果显示 Casz1 缺失小鼠出现水肿和心脏形态异常，导致胚胎死亡，并指出胎儿的心脏异常可能未被发现。斯坦利等人（2020） 指出，虽然已知 CASZ1 对健康人群的变异高度不耐受，但尚未报告导致产后疾病的致病变异，这表明变异可能导致子宫内死亡。总的来说，斯坦利等人（2020） 对 246 例死产中的 15 例进行了分子诊断，并发现基因中富含功能丧失变异，而这些基因不能容忍人类中的这种变异。评论斯坦利等人的研究（2020），罗斯顿等人（2020） 指出，尸检鉴定并不等同于临床诊断，但可以作为启动强有力的调查流程以确定因果关系的基础。斯坦利等人在答复中（2020） 同意在临床使用死产基因发现之前需要进行详细评估，并表示他们的研究和其他研究将有助于建立足够的知识库，以增强对死产基因诊断的信心。

▼ 动物模型

刘等人（2014） 发现小鼠 Casz1 的靶向缺失会导致胚胎第 17.5 天死亡。 Casz1 -/- 胚胎表现出水肿、肝脏中血细胞积聚以及心脏异常，包括发育不全和形态紊乱以及室间隔缺损。 Casz1 -/- 心脏显示细胞增殖减少、肌纤维定向和细胞排列紊乱的证据，但没有细胞凋亡的证据。 RNA表达分析显示胚胎Casz1 -/- 心脏有许多基因表达异常，包括离子通道、细胞周期和生长、细胞粘附以及肌肉系统发育、结构和收缩功能的基因。在培养中，Casz1 -/- 肌细胞显示肌节组织丧失。