小头畸形 16，原发，常染色体隐性； MCPH16
有证据表明原发性常染色体隐性小头畸形 16（MCPH16） 是由染色体 12q24 上的 ANKLE2 基因（616062） 纯合或复合杂合突变引起。
有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MCPH1（251200）。
▼ 临床特征
山本等人（2014） 报道了一名墨西哥血统的无亲缘关系父母所生的男孩，患有严重的原发性小头畸形。出生时，他的头部非常小，前额低倾斜，下垂，下巴小，还有痉挛性四肢瘫痪。他全身多处色素沉着过度和色素减退的斑疹以及未降的睾丸。在出生的第一年，他患有不明原因的贫血和青光眼。 3岁时，他出现癫痫发作，表现为凝视发作并伴有面部抽搐。 5.5 岁时，他患有严重的小头畸形（-9 SD）、身材矮小（-6 SD）、严重的痉挛性四肢瘫痪、拇指内收和膝关节挛缩。他的眼神交流很好，但嘴巴张得流口水。新生儿脑成像显示脑回模式明显简化，皮质轻度增厚，侧脑室额角小，后角轻度增大，胼胝体发育不全。脑干和小脑看起来相对正常。一名妹妹患有严重的小头畸形、痉挛和皮肤色素沉着异常，但在出生后几周内就因心力衰竭而死亡。
沙欣等人（2019） 描述了 3 名患有小头畸形且 ANKLE2 基因突变的患者。第一位患者是一名苏丹女孩（13DG0559），为近亲父母所生，自出生以来患有小头畸形。脑成像显示胼胝体后部发育不全。她的发育里程碑正常，体检也没有异常。第二名患者（MC22901） 是一名 15 岁女孩，父母为印度近亲所生，患有小头畸形、智力发育受损、多动和睡眠-觉醒节律不规则。出生时，她的头围（OFC） 为 -6 SD，体重 -2.3 SD。她目前的运动发育似乎适合年龄，她目前的 OFC 为 -16.3，体重为 -2.8 SD。头部 CT 扫描在正常范围内。第三名患者是一名 14 岁男孩，出生时 OFC 为 -4.33 SD，体重为 -2.05 SD。畸形特征包括前额倾斜、缝合线压倒、小颌畸形、轻度会聚性斜视、高而宽的鼻梁以及高拱形上颚。出生后头颅超声检查显示双侧室管膜下出血。 13 岁时，他的 OFC 低于第一个百分位数。他患有影响所有领域的严重整体发育迟缓、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动症状。脑成像显示大脑半球体积严重缩小，小脑小无脑畸形，小脑蚓部发育不全，胼胝体部分发育不全，特别是后体和喙部，阴道头畸形，脑回沟图案粗化，以及与脑回肥厚一致的一些增厚。
托马斯等人（2022）报道了来自10个无关家庭的12名患有严重小头畸形的患者，其中9名患者是先天性的；其中 9 名患者（患者 1-9）此前已被 Yamamoto 等人报道过（2014），沙欣等人（2019）和林克等人（2019）。在 11 名接受脑部成像的患者中，6 名患有严重的脑部异常，包括脑容量减少、皮质回旋模式简化和额叶缩短。其他大脑异常包括胼胝体发育不全和髓鞘形成不足或其他白质异常。 4 名患者有轻度脑部受累，仅有轻度简化的皮质回旋模式，胼胝体轻度发育不全或无发育不全。所有患者都至少在一个领域出现发育迟缓，其中最常见的是言语发育迟缓。 1例患者出现头皮皱褶，6例患者出现皮肤色素异常。
▼ 遗传
Yamamoto 等人报道的 MCPH16 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在 2 个兄弟姐妹中，由无关的墨西哥父母出生，患有 MCPH16，Yamamoto 等人（2014） 鉴定了 ANKLE2 基因中的复合杂合突变（616062.0001 和 616062.0002）。其中一种突变是无义突变，另一种是错义突变。尚未对这些变体进行功能研究，但果蝇突变体显示出大脑较小，细胞增殖减少，神经母细胞凋亡增加。这些突变是通过全外显子组测序和对可能与神经系统疾病相关的基因进行分析相结合而发现的，这些基因是通过与果蝇必需基因的基因本体比较而确定的。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。
Shaheen 等人通过对 137 个儿童患有原发性小头畸形的家庭进行靶向外显子组或全外显子组测序（2019） 鉴定出一名由近亲父母出生的苏丹女孩，其 ANKLE2 基因错义突变为纯合子。通过国际合作，他们又发现了另外 2 名无关的儿童，他们都是 ANKLE2 基因突变的纯合子（G201W；616062.0002）。
Link 等人在来自 5 个家庭的 6 名 MCPH16 患者中（2019） 鉴定了 ANKLE2 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 616062.0004-616062.0005）。其中 3 个家庭的父母被证明是携带者。
通过全外显子组测序或基因组测序，Thomas 等人（2022）报道了来自 10 个无关 MCPH16 家族的 12 名患者的 ANKLE2 基因纯合或复合杂合突变，其中包括 3 名新报告的患者（参见，例如 616062.0005-616062.0006）和 9 名以前被 Yamamoto 等人发现有突变的患者（2014），沙欣等人（2019）和林克等人（2019）。
▼ 动物模型
山本等人（2014） 发现了果蝇 ANKLE2 基因同源物中的一个突变。这种突变导致胸部刚毛丧失、感觉器官发育不良以及致死率增加。在幼虫的第三阶段，大脑逐渐变得比野生型小，并且这种和致命的表型可以通过野生型人类 ANKLE2 的表达来挽救。对果蝇 Ankle2 突变体大脑的分析显示，神经母细胞数量减少，有丝分裂和细胞增殖减少，细胞凋亡增加
