神经病，遗传性运动和感觉，Russe 型； HMSNR

CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，4G 型； CMT4G
夏科玛丽图斯病，常染色体隐性遗传，4G 型
遗传性运动和感觉神经病，Russe 型
腓骨肌萎缩症神经病，4G 型

Russe 型遗传性运动和感觉神经病，也称为夏科-马里-图思病 4G 型（CMT4G），是由 HK1 基因（142600）的纯合突变引起的染色体 10q22。

有关常染色体隐性遗传性运动和感觉神经病（也称为腓骨肌萎缩症）遗传异质性的讨论，请参阅 CMT4A（214400）。

▼ 说明

HMSNR 是一种常染色体隐性遗传的进行性复杂周围神经病，其特征是在最初十年内出现远端下肢无力和肌肉萎缩，导致行走困难。上肢远端损伤通常较晚发生，下肢近端无力也是如此。存在远端感觉障碍，伴有高弓足和反射消失。实验室研究表明，这是一种导致脱髓鞘范围神经传导速度降低的髓鞘病以及长度依赖性轴突病（Sevilla 等人总结，2013）。

有关常染色体隐性遗传性运动和感觉神经病（也称为腓骨肌萎缩症）遗传异质性的讨论，请参阅 CMT4A（214400）。

▼ 临床特征

在对患有 Lom 型遗传性运动和感觉神经病（CMT4D; 601455）的罗姆人（吉普赛）家庭的研究中，Rogers 等人（2000）发现了一个具有 2 种孤立分离的常染色体隐性神经病的大家族。这种新型疾病被作者称为“遗传性运动和感觉神经病/Ruse”（HMSNR），表现为一种严重致残形式的腓骨肌萎缩症，具有明显的感觉丧失、运动神经传导速度中度降低以及电神经刺激阈值高。

托马斯等人（2001）报道了来自 10 个家庭的 21 名受影响个体患有 HMSNR。下肢远端无力开始于8至16，上肢受累开始于10至43，平均22岁。这种进行性疾病导致下肢严重无力，在最年长的受试者（57 岁）中普遍存在，并且上肢远端明显无力。显着的远端感觉丧失涉及所有方式，导致 2 例神经性关节变性。所有患者均出现足部畸形，大部分患者出现手部畸形。上肢运动神经传导速度适度降低，但腿部无法获得。感觉神经动作电位缺失。较大的有髓神经纤维损失，腓肠神经具有丰富的再生活性。

Navarro 和 Teijeira（2003）对罗姆吉普赛人的神经肌肉疾病进行了详细的回顾。

塞维利亚等（2013）报道了来自 7 个无关的西班牙吉普赛家庭的 11 名患有 HMSNR 的患者。除 1 名外，其他人均在第一个十年内出现远端下肢无力； 1 例发病年龄为 16 岁。所有患者均出现远端上肢无力，但发病时间稍晚且变化较大。大约一半的患者后来出现近端肌肉受累。所有患者均出现远端感觉丧失、反射消失和高弓足，其中 5 例患有脊柱侧凸。大多数患者行走困难，4 名患者需要矫形器，还有一名老年患者坐轮椅。神经生理学研究大多与脱髓鞘一致，尽管有些处于中间范围。 1 例患者的腓肠神经活检显示髓鞘厚度较薄，并有再生纤维簇。

▼ 测绘

Rogers 等人通过对患有遗传性运动和感觉神经病的大家族的 2 个分支进行基因组扫描，（2000）检测到与含有早期生长反应 2 基因（EGR2; 129010）的 10q22-q23 区域的连锁。通过序列分析和基因内多态性的检测，罗杰斯等人（2000）排除了 EGR2 作为 HMSNR 突变位点。通过进一步的连锁分析和重组作图，作者将 HMSNR 的位置细化到 10q23.2 上的一个小区间，两侧是 EGR2 端粒标记。在此区间内，所有疾病染色体共有一个保守的 7 标记单倍型，表明存在单一创始人突变。

克拉拉蒙特等人（2007）发现 20 个患有常染色体隐性脱髓鞘性神经病的西班牙吉普赛家庭中有 3 个患有 HMSN-Ruse，与 10q23 区域的正连锁结果表明。

▼ 分子遗传学

Hantke 等人对所有 34 名患有 Russe 型遗传性运动和感觉神经病的个体进行了研究（2009）鉴定了 HK1 基因（142600）中的 2 个纯合序列变化，其映射在染色体 10q 上的候选疾病区间内。一个是位于 HK1（142600.0003）上游 5 素区的假定 AltT2 外显子中高度保守的核苷酸处的 G 到 C 转换，另一个是 AltT2 变化下游的内含子 G 到 A 转换; G 到 A 的转变并不高度保守，因此不被认为具有致病性。这 2 个变异在代表吉普赛人群横截面的 790 名对照个体中的 5 名中被发现处于杂合状态，但在 233 名保加利亚对照个体中没有发现。与 HK1 的编码区相比，小鼠周围神经中含有 AltT2 的转录本很少见。然而，在小鼠的 8 种睾丸中发现了 6 种含有 AltT2 的亚型，其在周围神经和大脑之间以及新生组织和成年组织之间的表达模式不同。来自患者或对照的雪旺细胞中的 HK1 mRNA 没有差异，并且与对照相比，患者细胞没有显示出 HK1 酶活性的证据。生物信息学工具并未表明 G-C 变化对 HK1 基因剪接或相互作用蛋白的结合位点有影响。然而，有证据表明，G-C 变化可能会导致具有非 AUG 起始密码子的 1 个上游开放解读码组中的 ter 到 tyr 替换，这可能会扰乱 HK1 调控。汉特克等人（2009）推测非OMM结合的HK1可能在HMSNR的发病机制中发挥作用。

塞维利亚等（2013）发现来自 9 个罗姆吉普赛家庭的 11 名患者对于 Hantke 等人鉴定的 HK1 变异（g.9712G-C; 142600.0003）是纯合的（2009），单倍型分析证实了该人群的创始人效应。

▼ 群体遗传学

HMSNR 是继 CMT4C（601596）之后西班牙吉普赛人群（罗姆人）夏科-马里-图思病的第二个最常见原因，并且与 HK1 基因（142600.0003）中的纯合创始人变异相关。 Sevilla 等人于 2013 年发现，来自 9 个罗姆吉普赛家庭的 11 名患有该疾病的患者为 HK1 变异纯合子，单倍型分析表明存在创始人效应。据估计，创始人的祖先生活在 18 世纪末，当时一个部落群体发生了人口分裂，西班牙的吉普赛人口在查理三世的统治下有所增加。

▼ 命名法

德桑德雷-乔瓦诺利等人（2005）建议将 HMSNR 称为腓骨肌萎缩症 4G 型（CMT4G）。