先天性肌无力综合征，24 ，突触前； CMS24

突触前先天性肌无力综合征 24（CMS24） 是由染色体 15q23 上的 MYO9A 基因（604875） 纯合或复合杂合突变引起。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

拜拉姆等人（2016） 报道了一名男孩（患者 BAB6499），其父母无关（家庭 HOU2431），其表现为手脚远端关节挛缩、膝关节挛缩、弯曲指和马蹄内翻足。其他临床细节有限，但 Bayram 等人（2016） 指出，关节弯曲通常是神经肌肉系统异常导致的继发效应。奥康纳等人（2016） 指出，关节弯曲可能是由于子宫内神经肌肉传递缺陷导致胎儿运动减少所致。

奥康纳等人（2016） 报道了来自 2 个无关家庭的 3 名 CMS 患者24。患者1是一名4岁德国女孩，父母无关，新生儿期出现吞咽困难、近端和远端肌无力、阵发性呼吸暂停、呼吸衰竭和上睑下垂等症状。电生理学研究显示眼轮匝肌异常抖动，提示 CMS 的诊断。她可能患有轻度认知功能障碍，并接受管饲；脑成像正常。她对吡斯的明和 3,4-DAP 的联合治疗有积极反应，运动和呼吸功能显着改善。第二个家庭是一个库尔德近亲家庭，有两个受影响的兄弟姐妹。怀孕期间观察到胎动减少，两名患者在出生后最初几个月均出现眼睑下垂、吞咽困难和肌张力低下。他们在 3 至 5 岁时行走运动发育迟缓，并出现眼震、眼肌麻痹和动眼神经失用等眼部异常。感染时会出现呼吸系统危象。一名患者被发现有学习障碍，5 岁时还不会说话。 EMG 显示异常抖动，并且对重复神经刺激的反应减弱，这与 CMS 的诊断一致。患者对吡斯的明治疗反应良好。家族史显示，患者有 4 名兄弟姐妹，他们在出生后第一年就因呼吸衰竭和肌张力减退而死亡。未进行肌肉和神经活检。

▼ 临床管理

O'Connor 等人报道的 CMS24 患者（2016） 显示出对 3.4-DAP 或吡斯的明治疗的良好反应（如果有所不同）。

▼ 遗传

O'Connor 等人报告的 CMS24 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bayram 等人在患有 CMS24 的男孩中（2016） 鉴定了 MYO9A 基因（604875.0001-604875.0002） 中的复合杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实：一个是从未受影响的母亲遗传的，另一个是从头发生的。该患者是 52 名具有关节弯曲临床表现的患者中的一员，他们接受了基因研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Bayram 等人（2016） 指出，Myo9a 在小鼠骨骼肌和神经系统中表达，表明关节弯曲的主要神经肌肉原因。

在来自 2 个不相关家庭的 3 名 CMS24 患者中，O'Connor 等人（2016） 鉴定了 MYO9A 基因（604875.0003-604875.0005） 中的纯合或复合杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。所有突变都发生在蛋白质的尾部，邻近功能域。没有对这些变异进行功能研究，但敲除小鼠运动神经元和斑马鱼中的 myo9a 基因（参见动物模型）会导致轴突分支异常和神经肌肉接头异常。奥康纳等人（2016） 得出的结论是，MYO9A 缺陷可能会对突触前运动轴突产生不利影响，导致 CMS。

▼ 动物模型

奥康纳等人（2016） 发现斑马鱼胚胎中 myo9a 直向同源物的吗啡啉敲低会导致尾巴卷曲、游泳异常、运动减少和心脏水肿。突变斑马鱼表现出异常的轴突分支和运动神经元引导，这可能会导致神经肌肉接头的形成和发育异常。