脑颅皮肤脂肪瘤病； ECCL

有证据表明脑颅皮肤脂肪增多症（ECCL） 是由染色体 8p11 上 FGFR1 基因（136350） 的合子后体细胞激活突变引起的。

▼ 说明

脑颅皮肤脂肪增多症（ECCL） 是一种神经皮肤疾病，其特征为眼部异常、皮肤损伤和中枢神经系统（CNS） 异常（Moog 等，2007）。

ECCL 的畸形呈斑片状且不对称。最典型的皮肤异常是裸露痣，这是一种边界清楚的头皮上脱发脂肪组织痣，80% 的受影响个体中都会出现这种痣。其他皮肤病学特征包括额颞叶或颧骨皮下脂肪瘤、非疤痕性脱发、局灶性真皮发育不全或头皮发育不全、眼周皮赘和布拉什科线色素异常。 80% 的患者也存在眼部纵横瘤（球外皮样瘤或脂皮样瘤），并且可以是单侧或双侧的。 ECCL 的中枢神经系统特征包括颅内和脊柱内脂肪瘤（见于 61% 的患者），以及较少见的脑不对称、蛛网膜囊肿、脑室扩大和软脑膜血管瘤病。还观察到了低级别神经胶质瘤的倾向。癫痫发作和智力障碍很常见，但三分之一的受影响者智力正常。骨骼表现包括骨囊肿和颌骨肿瘤，例如牙瘤、骨瘤和骨化纤维瘤（Bennett 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

脑颅皮脂肪增多症首先由 Haberland 和 Perou（1970） 描述为外中胚层发育不全的新例子，其特征为严重智力低下、癫痫发作早发、单侧颞额脂肪增多症、同侧大脑和软脑膜脂肪增多症、脑畸形和钙化以及颅骨脂肪瘤、眼、心。

诺瓦奇克等人（2000）报道了一名患有 ECCL 的男婴，其产前超声检查显示其在妊娠 28 周时颅内结构正常，但在 38 周时显示大脑半球不对称和脑室扩大。出生时，由于肉质斑块的存在，他的颅骨轮廓不对称，其中一个位于左侧太阳穴上方，另一个以半圆形方式几乎延伸至顶点。他的左上眼睑也有一个凹口，凹口侧面有 2 个硬赘生物，左眼巩膜侧面有一个类脂斑块。此外，左侧太阳穴附近有小面积皮肤局灶性发育不全，右侧肘前窝上方有一处毛细血管瘤，延伸至上臂。 6周时的MRI显示左侧有孔脑囊肿、左侧大脑偏侧萎缩伴皮质营养不良、中颅窝脂肪瘤。切除的头皮病变的组织学检查证实存在纤维脂肪瘤错构瘤。诺瓦奇克等人（2000） 指出 ECCL 的特征性病变通常在出生后非进展性，但指出该患者的超声检查评估表明颅内异常存在产前进展。然而，受影响的皮质在出生后发生钙化，该患者表现出特征性的双轮廓“回旋”特征。 11 个月大时中枢神经系统受影响区域出现钙化。

Moog（2009） 回顾了 54 名 ECCL 患者的临床特征。眼睛异常（主要是眼视神经瘤）和皮肤病变（非疤痕性脱发、裸露痣、皮下脂肪肿块、结节性皮垂和再生性头皮缺损）可能是单侧或双侧的，并且以一致的模式发生。中枢神经系统异常包括颅内和脊柱内脂肪瘤、脑膜先天性异常以及导致高度不对称变化的推定局灶性血管缺陷。大约三分之二的患者发育正常或仅轻度发育迟缓，其中一半有癫痫发作。主动脉缩窄、进行性骨囊肿和颌骨肿瘤可能与之相关。

普隆德拉等人（2009） 描述了一名患有 ECCL 且有多发性脂肪增多症家族史的 5 岁女孩（FML; 151900）。患者面部脂肪瘤、斑秃、虹膜缺损、脉络膜视网膜炎、双侧球上皮样瘤、复杂部分危象、中度三尖瓣关闭不全、肺动脉压增高、颅内脂肪瘤、软脑膜血管瘤、颅内钙化、胼胝体发育不全、蛛网膜囊肿右颞叶、右心室增大、右叶颞叶和枕叶小脑回、右颌溶骨性病变，包括不规则的钙化、骨化和牙齿元素（牙源性颌肿瘤）、中度言语延迟和大头畸形。她的父亲和祖母患有多发性良性脂肪瘤，影响四肢和躯干，这些脂肪瘤是在生命的第二个和第三个十年出现的。

德尔菲诺等人（2011） 描述了 3 名无关的男孩患有 ECCL，具有典型的皮肤、眼睛和中枢神经系统异常。一名患者还存在蝶筛骨病变，手术切除后两次缓慢再生。组织学评估证实了病变的良性性质，被诊断为纤维异常增生。德尔菲诺等人（2011） 认为良性骨肿瘤可能是 ECCL 的一个组成部分。

Kupsik 和 Brandling-Bennett（2013） 报道了一名患有 ECCL 的女婴，她出生时头皮上有脱发斑，角膜病变。三周时的检查显示，她的右头皮顶部附近有一个柔软光滑的脱发斑，一直延伸到她的前额到右眉毛。此外，她的右颞部有圆形斑块，外观和质地与头皮病变相似，呈线性排列，右上眼睑、右侧外眦和右眼角有几个黄色至粉红色丘疹。脸颊。每只眼睛的角膜缘分布有一个粉红色的毛细血管扩张斑块，从巩膜延伸到角膜；这些被诊断为角膜缘皮样瘤，一种眼部神经瘤。 2 个月时的 MRI 显示颞区前部有轴外积液，中颅窝底部有脂肪硬脑膜增厚。神经系统检查正常。

比塞尔等人（2015） 报道了一名男婴，出生时发现其右眼睑和右耳前部有多个皮赘，此外，右侧顶叶区域有粉红色波动斑块和薄而浅的毛发覆盖物。他的头部右侧有4个小区域的皮肤发育不全，骶骨有一个浅浅的酒窝。超声心动图显示室间隔缺损，最初的脑 MRI 除可能存在壁层脂肪瘤外均正常。由于发育迟缓，在 3 个月大时重复 MRI 检查，显示下丘脑区域有均匀增强的肿块，延伸至鞍上池和视交叉后部，与低级别胶质瘤一致。患者接受了部分肿瘤减灭术；病理学显示为 II 级毛细胞星形细胞瘤，具有毛粘液样特征。比塞尔等人（2015） 指出，这是第四例 ECCL 患者出现低级别胶质瘤。

▼ 诊断

鉴别诊断

Wiedemann 和 Burgio（1986） 回顾了 ECCL 病例并得出结论，该疾病是 Proteus 综合征的一种变体（176920）。 Dean 和 Cole（1988） 也提出了这种可能性。另一方面，麦考尔等人（1992） 研究了 3 名患有一系列与 Proteus 综合征和相关错构瘤病症相关的缺陷的患者。他们将这 3 名患者的研究结果与文献中报道的其他 50 名变形杆菌综合征患者和 9 名 ECCL 患者的结果进行了比较。他们得出的结论是，Proteus 综合征和 ECCL 是不同的实体，尽管一些临床表现是相同的，并且少数患者同时出现这两种疾病的表现。

里佐等人（1993）报道了一名患有 ECCL 和 Proteus 综合征的患者：头、颈、椎旁区和心脏多发性脂肪瘤；颅骨骨质增生;皮肤色素沉着有皱纹、黄棕色；脊椎异常；和脱发。通过与其他病例的比较，他们得出结论，这些疾病代表了一个连续体而不是不同的实体，支持体细胞嵌合体的概念，在非嵌合体状态下是致​​命的。

麦克马林等人（1993） 描述了两名无血缘关系的儿童，其一侧脸颊弥漫性肿胀，下方上颌骨和下颌骨肥大。两人在肿胀区域出现疣状色素条纹，并患有癫痫症和严重的精神异常。其中一名儿童对侧偏瘫，病情呈进行性发展。另一个孩子没有局灶性神经系统体征，他的疾病似乎没有进展。尽管面部外观提示 ECCL 综合征，但未发现脂肪瘤。麦克马林等人（1993） 认为这两个病例可能代表一系列病症的一部分，包括 ECCL 综合征和 Proteus 综合征。

原本等人（1995）描述了一个散发性的半面错构瘤性增生病例，包括皮脂痣样皮肤改变、皮下脂肪瘤、颅骨增生和脑膜骨性改变。病变涉及面部前半部和颅底，并立即由中线界定。这被认为代表了显性突变的体细胞嵌合现象，在非嵌合状态下是致​​命的，并且是变形杆菌综合征的一种变体。

穆格等人（2007） 的结论是，尽管 ECCL 和 Proteus 综合征有几个共同特征，包括脂肪瘤、颅骨肥厚、智力低下和癫痫发作，但它们是不同的实体。穆格等人（2007） 指出，脂肪瘤和脂肪组织痣是非进展性的，在出生时就与 ECCL 中的眼部和脑部异常一起存在。此外，ECCL 中未见脑样结缔组织痣（Proteus 综合征的特征之一）和进行性不对称、扭曲的肢体过度生长。

阿丁格等人（2007） 提出的证据表明眼外胚层综合征（OES; 600268） 是 ECCL 的轻度变体，其主要区别在于脑成像中缺乏颅内异常。

▼ 遗传

Moog（2009） 认为 ECCL 是由参与多种间质肿瘤和血管发生的常染色体突变基因嵌合引起的，无论有或没有第二次击中事件。

▼ 发病机制

穆格等人（2007）报道了 4 名新的 ECCL 患者，并回顾了这些病例以及 6 名先前发表的 ECCL 患者的脑成像研究和临床数据。他们还回顾了其他 42 名接受过某种形式神经影像学检查的患者的文献，其中包括 3 名可能或不确定 ECCL 诊断的患者。 52 名患者中有 33 名表现出颅内脂肪瘤（通常位于桥小脑位置）和/或脊髓脂肪瘤。在 13 名进行脊柱影像学检查的患者中，有 12 名发现了后者。其他常见的发现包括脑膜先天性异常，特别是蛛网膜囊肿，以及由假定的局灶性血管缺陷引起的明显不对称异常，例如一侧半球或薄脑套的部分萎缩、脑孔囊肿和钙化。 9名患者发现血管异常。无法确定大脑异常与发育迟缓或癫痫程度之间的相关性。穆格等人（2007） 指出，这些数据提供的证据表明 ECCL 中的脑异常不是原发性脑畸形，而是继发于主要影响神经嵴衍生物的间质缺陷。

穆格等人（2007） 描述了 3 名患有 ECCL 特征性皮肤、眼睛和大脑异常的男孩，他们还患有主动脉缩窄和其他先天性心脏缺陷；其中 2 人还患有复发性乳糜胸，1 人还患有 Blaschko 纹色素沉着过度和腿部不对称（所有 3 名儿童均包含在 Moog 等人（2007 年）的报告中，其中 1 名儿童此前曾被描述为患有眼脑皮肤综合征（OCCS；164180）（Narbay 等人（1996 年）中的患者 2）。）所有 3 名儿童都出现了多发性一名患者的囊性骨病变逐渐扩散至整个骨骼，另一名患者的组织学显示为非骨化性纤维瘤。穆格等人（2007） 假设 ECCL 可能是由常染色体基因突变引起的，该基因编码参与血管生成和间质肿瘤发展的因子。他们认为 HMGA2 基因（600698） 可能参与其中，该基因经常在多种人类间质肿瘤中显示出细胞遗传学改变，并且在患有过度生长、骨龄提前、小脑肿瘤和多发性脂肪瘤的男孩中被 12q 的结构性重排破坏（Ligon 等人，2005 年）；参见家族性多发性脂肪增多症（FML; 151900）。

普隆德拉等人（2009） 描述了一名患有 ECCL 且有多发性脂肪增多症家族史的儿童。他们认为 HMGA2 可能是 FML 和 ECCL 的良好候选者。他们提出，HMGA2 等基因的种系突变可能不仅是显性 FML 的原因，而且也是 ECCL 的易感因素。

▼ 分子遗传学

贝内特等人（2016） 对 5 名不相关的 ECCL 患者的多个受影响组织的 DNA 样本进行了外显子组测序，并在 2 名患者中鉴定出了 FGFR1 基因中的 2 个嵌合错义变异（N546K, 136350.0033; K656E, 136350.0034），其中包括 15 年- Nowaczyk 等人之前报道过的老男孩（2000） 和 Bieser 等人研究的一名 2.75 岁男孩（2015）。对 4 名 ECCL 患者的孤立队列的多个组织中的 FGFR1 进行靶向重测序显示，其中 1 名患者（一名 5 岁女孩）存在 N546K 突变，该患者最初由 Kupsik 和 Brandling-Bennett（2013） 报道。在受影响组织的成纤维细胞中，替代等位基因比例范围为 23% 至 55%，但在唾液或血液样本中未检测到突变。在 Exome Variant Server、ExAC 或 dbSNP 数据库中均未发现这两种变体。贝内特等人（2016）指出，这2个残基是癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中含有FGFR1突变的肿瘤中最常见的突变残基，并指出大多数与这2个残基替换相关的肿瘤是中枢神经系统系统神经胶质瘤，包括毛细胞星形细胞瘤，这种类型的肿瘤在 ECCL 患者中出现频率增加。