血管性血友病 2 型; VWD2

II 型血管性血友病
VWD，类型 2

此条目中涉及的其他实体：
包括血管性血友病 2A 型； VWD2A，包含
包括血管性血友病 2B 型； VWD2B，包含
包括血管性血友病 2M 型； VWD2M，包含
包括血管性血友病 2N 型； VWD2N，包含

此条目使用了数字符号（#），因为 2 型冯·维勒布兰德病（VWD）是由编码冯·维勒布兰德因子（VWF; 613160）的基因突变引起的，该基因对应到染色体 12p13。

▼ 说明

冯·维勒布兰德病是最常见的遗传性出血性疾病。其临床特点是皮肤粘膜出血，如鼻衄、月经过多，以及手术或外伤后出血时间延长。它是由于冯维勒布兰德因子缺陷导致血小板聚集缺陷所致。血管性血友病因子是一种大型多聚体蛋白，在血小板粘附中发挥作用，也可作为血栓蛋白因子 VIII（F8; 300841）的载体。 F8 在 A 型血友病（306700）中发生突变（Goodeve 评论，2010）。

冯维勒布兰德病 1 型（193400）和 3 型（277480）的特点是 VWF 基因的数量缺陷，而冯维勒布兰德病 2 型（分为 2A、2B、2M 和 2N 亚型）的特点是 VWF 基因的质量异常VWF 蛋白。 2A、2B和2M型中的突变VWF蛋白在血小板依赖性功能上有缺陷，而2N型中的突变蛋白在结合F8的能力上有缺陷。 VWD2 占 VWD 病例的 20% 至 30%（Mannucci，2004；Sadler 等，2006；Lillicrap，2009；Goodeve，2010）。

有关冯维勒布兰德病类型的一般讨论和分类，请参见 VWD 1 型（193400）。

▼ 临床特征

与 VWD 1 型一样，2 型冯·维勒布兰德病的特点是皮肤粘膜出血过多，例如鼻衄和月经过多，以及手术后出血时间延长（Mannucci，2004）。 2 型 VWD 不同亚型的划分并不反映临床差异，而是反映不同的突变 VWF 蛋白表型，这可能会影响诊断、治疗和咨询（Sadler 等，2006）。

▼ 遗传

2 型 VWD 的遗传通常是常染色体显性遗传，尽管有些病例的特征是常染色体隐性遗传（Mannucci，2004）。

▼ 发病机制

2A 型血管性血友病

2A 型冯维勒布兰德病中的突变 VWF 蛋白由于高分子量多聚体的选择性缺陷而降低了血小板粘附力。大多聚体的减少可能是由于（1）未能合成多聚体（“组 1”）或（2） ADAMTS13（604134）介导的分泌型高分子量蛋白的蛋白水解作用增强（' #39；第2组”）。无论 2A 型的机制如何，大多聚体的丢失与 VWF-血小板相互作用的减少和/或 VWF-结缔组织相互作用的减少有关（Sadler 等人的评论，2006 年和 Lillicrap，2009 年）。

历史上，2A 型又细分为 IIA、IIC、IID 和 IIE 型。 IIA 型突变 VWF 显示 ADAMTS13 的蛋白水解作用增强；由于 VWF 前肽突变，IIC 型显示高尔基体多聚化受损（Zimmerman 和 Ruggeri，1987）； IID 型由于 C 端结构域突变，内质网二聚化受损； IIE型显示高尔基体中子单元间二硫键形成受损（Sadler等人，2006）并且凝胶电泳上缺乏外部蛋白水解带，表明蛋白水解作用减少（Zimmerman等人，1986）。除IIC为隐性遗传外，所有这些亚型均呈显性遗传。 2A 型的这些亚型已不再使用，因为这种区分尚未显示出临床实用性；现在所有这些都被称为 2A 型（Sadler 等，2006）。

格拉尔尼克等人（1985）发现，在 2A 型 VWD 中，体外抑制钙依赖性蛋白酶可纠正异常的多聚体结构。这表明在这种疾病中合成的异常 VWF 蛋白容易受到蛋白水解降解的影响，这一过程可能在该疾病的表型表达中发挥重要作用。

2B 型血管性血友病

VWD 2B 型中的突变 VWF 蛋白显示出与血小板 GP1BA（606672）的亲和力增加，导致血小板聚集增加，并且 VWF 子单元的蛋白水解增加，导致大 VWF 多聚体减少。由于血小板消耗，患者经常出现继发性血小板减少症（Sadler et al., 2006）。

Othman 和 Favaloro（2008）回顾了 2B 型 VWD 的复杂性，指出具有完整 VWF 单体、A1 结构域无突变或具有巨大血小板的非典型形式也有报道，表明存在表型修饰剂。

萨巴等人（1985）在患有 2B 型 VWD 的家庭成员中发现了慢性血小板减少症、体内血小板聚集形成以及体外自发性血小板聚集。确定的 4 名受影响家庭成员包括一名男子和两名不同妻子的 2 个儿子和一个女儿。

霍姆伯格等人（1986）报道了一个瑞典家庭，其中 8 名成员患有 2B 型 VWD 变异，称为“2 型 Malmo”。患有轻度出血性疾病，实验室研究表明，血小板聚集的瑞斯托菌素浓度比正常水平低得多。出血时间不同程度延长，VWF:Ag、VWF 活性和 F8 降低。所有 VWF 多聚体均存在，并且没有血小板减少症。该家族的缺陷是常染色体显性遗传，由于对瑞斯托菌素有反应，因此与 2B 型缺陷相似，但由于存在所有 VWF 多聚体，因此有所不同。 Weiss 和 Sussman（1986）报告了一个类似受影响的家庭，并将这种变体称为“I 型纽约”（萨德勒等人，2006）。威利等人（1988）也描述了这种变体，并指出血小板没有自发聚集。霍姆伯格等人（1993）回顾了 Holmberg 等人报告的家庭（1986）并报道了另一个受影响的德国家庭。受影响的个体仅出现轻微出血。萨德勒等人（2006）强调 Wylie 等人报道的变体（1988）等人提出了 2B 型 VWD 的一种形式，其体内对瑞斯托菌素的敏感性增加。

唐纳等人（1987）描述了 2 个患有 2B 型冯维勒布兰德病的明显常染色体隐性遗传的家族。患者在婴儿期就出现血小板减少症。

默里等人（1991）在 2 个患有 2B 型 VWD 的同胞的父亲中发现了性腺嵌合的证据，他们继承了相同的 VWF 基因，以多态性（即单倍型）为标志，7 个未受影响的同胞也是如此。

杰克逊等人（2009）在一个患有 2B 型 VWD 的法裔加拿大大家庭的受影响成员中发现了杂合 V1316M 替换（613160.0007），该突变最初由 Lacombe 和 D'Angelo（1963）描述；米尔顿和弗罗伊莫维奇（1979），以及米尔顿等人（1984）将家族中的这种疾病称为“蒙特利尔血小板综合症”。受影响的人一生都会有瘀伤；部分患者出现严重的术后出血、产后出血、消化道出血等。显着比例的血小板出现在通常含有 2 至 6 个血小板的微聚集体中，并且可以通过搅拌来增加聚集。 Milton 和 Frojmovic（1979）认为异常大血小板的出现与形状变化过程中调节血小板大小和形状的机制缺陷有关。杰克逊等人（2009）发现受影响的家庭成员患有巨血小板减少症、接近正常 VWF 抗原、低瑞斯托菌素辅因子活性和正常的 VIII 因子凝血活性，所有这些都与 2B 型 VWD 一致。

2M 型血管性血友病

2M 型 VWD 中的突变 VWF 蛋白显示血小板粘附力降低，但不缺乏高分子量多聚体。这种功能缺陷是由破坏 VWF 与血小板或内皮下层结合的突变引起的，与功能丧失一致（Sadler 等，2006）。

斯特潘尼安等人（2003）报道了一对法国母子患有 2M 型 VWD。两名患者均患有中度出血综合征，伴有鼻衄和容易瘀伤。实验室研究显示，VWF 抗原水平轻度降低，多聚体正常，VWF 功能活性严重降低。因子 VIII 轻度下降，血小板计数正常。

2N 型血管性血友病

2N 型 VWD 中的突变 VWF 蛋白显示出对因子 VIII 的结合亲和力显着降低，这可能与轻度血友病 A（306700）相混淆（Sadler et al., 2006）。该表型的特点是 F8 与 VWF:Ag 相比不成比例地减少。 2N 型 VWD 通常表现为常染色体隐性遗传（Sadler 等，2006）。高歇等人（1991）指出该表型类似于 A 型血友病或 F8 缺陷，但显示常染色体隐性遗传而不是 X 连锁遗传。

马祖里尔等人（1990）报道了一名 50 岁的法国女性，其父母是近亲所生，患有 VWD 2N 型（以前称为“诺曼底”变种）。她有终生过度出血史，实验室数据显示因子 VIII 减少、出血时间低于正常值和 VWF 多聚体正常。从患者血浆中分离出的 VWF 无法结合因子 VIII。洛佩兹-费尔南德斯等人（1992）描述了一对患有 VWD 的兄妹，其特征是冯·维勒布兰德因子与因子 VIII 的异常结合。他们可能是隐性 VWF 缺陷的纯合子。希尔伯特等人（2004）报道了 2 名无关的法国 2N 型 VWD 患者。两人都是成年人，有皮肤粘膜出血和月经过多的终生病史。实验室研究表明 VWF F8 结合能力急剧下降。

2CB 型血管性血友病

里德尔等人（2009）提出了一种新的 VWF 亚型，其特征是由于胶原蛋白结合缺陷的突变 VWF 蛋白导致临床上显着的出血事件，称为“VWF 2CB”。实验室研究显示 VWF:RCo 至 VWF:Ag（RCo:Ag）值正常，VWF 多聚体分析正常，瑞斯托菌素诱导的血小板聚集正常，但 VWF 胶原蛋白结合活性与 VWF 抗原（CB:Ag）的比率显着降低对抗 III 型胶原蛋白和 I 型胶原蛋白。里德尔等人（2009）得出的结论是，该缺陷与 2M 型 VWF 不同，2M 型的特征还在于与血小板 GP1BA 的结合受损，并且可以显示各种相关的 VWF 多聚体。

▼ 其他特点

主动脉瓣狭窄与胃肠道血管发育不良出血之间的关联早已被认识到。值得注意的是，主动脉瓣置换术（而不是肠切除术）可以纠正出血。沃肯廷等人（1992）指出主动脉瓣狭窄可能因获得性 von Willebrand 病 2A 型而并发，可通过瓣膜置换术纠正，并假设获得性 VWD 是其中的环节。他们认为，在主动脉瓣狭窄患者中，由于流经狭窄主动脉瓣的血液中血小板/VWF 相互作用加速，因此最大的 VWF 多聚体的清除速度加快。

切伊等人（1992）描述了与2B型VWD相关的胃血管发育不良。急性内镜电灼术并随后进行长期雌激素/孕激素治疗，在 11 个月的随访期间没有再出现出血。拉瓦布尔-伯特兰等人（1994）根据对一名患有 VWD 和危及生命的消化道出血的 59 岁男性的观察，证实了雌激素-孕激素治疗消化道血管发育不良出血的有效性。

▼ 临床管理

冯·维勒布兰德病通常使用加压素类似物醋酸去氨加压素（1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素；dDAVP）治疗，该药物可提高血浆中因子 VIII/冯·维勒布兰德因子的水平。霍姆伯格等人（1983）表明 dDAVP 在 2B 型 VWD 中是禁忌的，因为它通过释放具有血小板聚集特性的异常因子 VIII/von Willebrand 因子而在此类患者中产生血小板减少症。

霍尔等人（1987）描述了通过传统杂交瘤技术产生的针对血管性血友病因子抗原的3种单克隆抗体。这些抗体抑制因子 VIII 瑞斯托菌素辅因子活性，但不抑制因子 VIII 凝血剂活性。霍尔等人（1987）发现抗体可用于区分 1 型和 2 型 VWD。由于去氨加压素对于治疗 2 型 VWD 患者可能无效甚至是禁忌，因此区分具有临床重要性。

Mazurier（1992）在对 2N 型 VWD 的综述中指出，因子 VIII 的缺乏可以通过输注几乎没有因子 VIII 凝血活性的 VWF 浓缩物来纠正，并且这种治疗比输注因子 VIII 本身更有效。

里德尔等人（2009）指出，2CB 型 VWF 患者对 DDAVP 治疗表现出良好的功能反应，其特征是由于胶原蛋白结合缺陷的突变 VWF 蛋白导致临床上显着的出血事件。 DDAVP 导致 VWF:CB 升高，这是由于循环 VWF 量总体增加所致，尽管胶原蛋白结合的质量缺陷仍然存在。

▼ 测绘

韦尔韦杰等人（1988）使用 RFLP 证明 2A 型冯·维勒布兰德病的突变位于染色体 12p13 上的冯·维勒布兰德因子基因中。

▼ 分子遗传学

2A 型血管性血友病

导致蛋白水解表型增强的突变位于 VWF 基因的 A2 域（外显子 28）内或附近，该域是残基 tyr1605 和 met1606 之间 ADAMTS13（604134）切割序列的位点。干扰多聚化的突变发生在涉及二聚体或多聚体组装的区域，例如 VWF 前肽、N 端 D3 结构域、A2 结构域和 C 端（James 和 Lillicrap，2008）。

在患有 2A 型冯维勒布兰德病的家庭受影响成员中，Iannuzzi 等人（1991）鉴定出 VWF 中的 4883T-C 杂合突变（I865T; 613160.0001）。 I865R 取代紧邻另外 2 个先前鉴定的突变，这些突变也导致 2A 型冯维勒布兰德病（R834W，613160.0002 和 V844D，613160.0003；Ginsburg 等人，1989），表明这些突变聚集在对蛋白水解至关重要的蛋白质。

登特等人（1990）指出 I865T、R834W 和 V844D 突变位于 2,813 个氨基酸的 VWF 编码序列中部的 32 个氨基酸片段内。 2A 型冯·维勒布兰德病的特征是冯·维勒布兰德因子水平正常或仅中度降低，缺乏大的和中间的 VWF 多聚体，以及随着 176-kD VWF 蛋白水解片段血浆水平的增加，VWF 蛋白水解增加。 ADAMTS13（604134）蛋白水解切割位点位于 tyr842 和 met843 之间（根据成熟蛋白编号）。

2A/IIE 型血管性血友病

施内彭海姆等人（2010）报告称，在他们实验室研究的 2A 型患者中，2A 型 VWD 亚型 IIE 的发病率很高（29%）。 IIE 型与高分子量（HMW） VWF 多聚体的减少和凝胶电泳上缺乏外部蛋白水解带有关，表明蛋白水解作用减少。对 38 个此类指示病例的遗传分析发现了 VWF 基因中的 22 个不同突变，其中大多数影响聚集在 D3 结构域中的半胱氨酸残基。最常见的突变是 Y1146C（613160.0039），在 12 名先证者（32%）中发现。体外表达研究表明，Y1146C 突变蛋白导致 HMW 单体严重减少或缺乏，并降低分泌的 VWF 抗原水平。然而，携带者之间的临床症状各不相同，从轻微出血到严重出血不等。施内彭海姆等人（2010）表明多种机制可能协同作用产生 IIE 亚型，包括 VWF 分泌减少、可能影响多聚化的半胱氨酸残基变化以及突变蛋白半衰期缩短。 ADAMTS13 介导的蛋白水解作用的改变似乎并不是主要因素。

2B 型血管性血友病

引起 2B 型 VWD 的突变往往聚集在 VWF 基因的 A1 结构域内或附近，该基因介导血小板 GP1BA（606672）结合。这些突变似乎通过稳定结合构象来增强 VWF 的血小板结合（Sadler 等，2006）。

Randi 等人在 2B 型 VWD 患者中（1991）在 VWF 基因的外显子 28（613160.0005-613160.0007）中发现了 3 个不同的杂合突变，该突变位于与血小板糖蛋白 GP1BA 相互作用的域内，导致功能丧失。由于 VWF 与血小板自发结合并随后从循环中清除，患者血浆显示大 VWF 多聚体减少。与 GP1BA 结合的 VWF 区域已定位于包含由外显子 28 编码的成熟子单元的氨基酸 480 至 718 的肽。

Holmberg 等人在瑞典家庭（Holmberg 等人，1986）和患有 2B 型 VWD 变异的德国家庭的受影响成员中（1993）鉴定出 VWF 基因中的杂合突变（P1266L; 613160.0033）。该表型的独特之处在于存在轻微的出血性疾病，实验室研究表明，血小板聚集的瑞斯托菌素浓度比正常情况低得多。

2M 型血管性血友病

Stepanian 等人在一对患有 2M 型 VWD 的法国母子中（2003）在 VWF 基因（S1285F; 613160.0030）中发现了一个杂合突变，该突变改变了 A1 环的折叠并阻止了 VWF 结合位点正确暴露于 GP1BA。研究结果与功能丧失一致。

2N 型血管性血友病

导致 VWD 2N 型的突变通常发生在 VWF 的 F8 结合位点，位于 ser764 和 arg1035 之间。然而，该区域之外的突变也有报道（Hilbert et al., 2004）。

Mazurier 等人报道了一名患有 2N 型 VWD 的 50 岁法国女性（1990），高歇等人（1991）鉴定出VWF基因中的纯合突变（成熟子单元中的T28M；613160.0011）。

马祖里尔等人（2002）报道了一位患有 2N 型 VWD 的 20 岁法国女性，她的 VWF 基因存在 2 个突变（Y357X，613160.0035 和 C1060R，613160.0036）的复合杂合性。她的 VWF 和 F8 水平非常低，并且没有 VWF 与 F8 的结合。临床特征包括整个儿童期的鼻衄、血肿和吐血。诊断一开始很复杂，因为 2 位男性堂兄弟姐妹因 F8 基因（C179G；300841.0268）半合子突变而患有 F8 缺陷（306700）。

希尔伯特等人（2004）报道了 2 名无关的法国 2N 型 VWD 患者，他们是 R854Q（613160.0013）和另一种致病突变（分别为 Y795C, 613160.0031 和 C804F, 613160.0032）的复合杂合子。

2CB 型血管性血友病

Riddell 等人在患有 2CB 型冯维勒布兰德病的 2 个不相关家庭的受影响成员中（2009）鉴定出 VWF 基因的胶原蛋白结合 A3 结构域中的杂合突变（分别为 W1745C；613160.0040 和 S1783A；613160.0042）。作者指出，2M 型 VWD 与 VWF A1 结构域的突变有关。

▼ 动物模型

雷耶斯等人（2010）和戈尔德等人（2010）孤立开发了 2B 型 VWD 小鼠模型，再现了人类表型。