海姆勒综合症 2； HMLR2

过氧化物酶体生物发生障碍 4C； PBD4C

有证据表明海姆勒综合征 2（HMLR2） 是由染色体 6p21 上 PEX6 基因（601498） 的复合杂合突变引起。

▼ 说明

海姆勒综合征是过氧化物酶体生物发生障碍谱中最温和的一端（参见 PBD1A，214100），是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征为感音神经性听力损失、第二牙列牙釉质发育不全和指甲异常（Ratbi 等，2015） ）。

有关海姆勒综合征遗传异质性的讨论，请参见 HMLR1（234580）。

▼ 临床特征

翁等人（2006） 报道了一对同卵双胞胎女孩，她们在出生时都有轻微的马蹄内翻足，对矫形器有反应。 3岁时，由于担心言语不清和词汇量不佳，这对双胞胎接受了听力检查，结果显示双侧感音神经性听力损失为中度至重度。乳牙正常萌出；然而，在10岁时，他们的第二牙列异常变得明显，所有4颗第一恒磨牙上的牙釉质出现凹痕、凹槽和数量不足。牙科X光检查显示所有恒牙均存在，下尖牙、前磨牙和磨牙发育不全或钙化不足，以及未萌出的上第二和第三磨牙。上颌磨牙表现出牛牙症（牙髓腔异常增大）。此外，还有明显的牙齿过度拥挤。检查显示，两个女孩的一些脚趾甲上有横脊（博氏线），指甲上有白甲病。拇指稍宽，两个女孩都表现出扁平足。智力发育正常。

扎基等人（2016） 描述了 2 名埃及同胞，年龄分别为 20 岁和 9 ，患有中度/重度听力损失，最初在出生第一年被诊断为轻度听力损失。这对同胞在 2 岁时出现眼球震颤，并出现色素性视网膜炎。他们在小学期间出现精神运动迟缓和学习能力下降。两人都患有小头畸形。年长同胞的脑部 MRI 显示左侧颞顶脑孔囊肿、胼胝体变薄以及轻度深部白质改变；较年轻同胞的脑部 MRI 显示胼胝体变薄，白质深部发生变化。两名同胞的肝酶均升高且肝肿大，年长同胞的血浆植烷酸处于正常范围上限，而年轻同胞的血浆植烷酸则升高。兄弟姐妹的门牙呈淡黄色，下颌前段骨小梁致密，部分臼齿有牛牙畸形。年长的同胞也患有恒牙釉质生成不全。

▼ 分子遗传学

Ratbi 等人在来自英国的 2 名患有海姆勒综合症的姐妹中（2015） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 PEX6 基因 P274L（601498.0010） 和 R644W（601498.0011） 中错义突变的复合杂合性。对患有海姆勒综合征的同卵双胞胎女孩的 PEX1（602136） 和 PEX6 基因进行桑格测序，该基因最初由 Ong 等人报道（2006） 揭示了 PEX6 基因中移码（601498.0012） 和错义突变（R601Q; 601498.0013） 的复合杂合性。拉比等人（2015） 指出，与同样由 PEX6 突变引起的 Zellweger 型过氧化物酶体生物发生障碍患者（参见 PBD4A, 614862）相比，PEX6 相关海姆勒综合征患者没有表现出畸形或其他神经系统特征。

在 2 个同胞中，由近亲埃及父母所生，具有 HMLR2，Zaki 等人（2016） 在 PEX6 基因中发现了一个纯合错义突变（G413V; 601498.0016）。该突变通过全基因组连锁分析和全外显子组测序鉴定，并通过桑格测序得到证实。父母的突变是杂合的。