利氏综合症； LS

婴儿亚急性坏死性脑病，LEIGH；SNE

▼ 正文

Leigh 综合征是一种主要基于特征性脑成像结果的临床诊断，可能由多个不同基因的突变引起，表明遗传异质性。 Leigh 综合征是由线粒体 OXPHOS 复合体缺陷引起的多种遗传性疾病的表现。因此，与 Leigh 综合征相关的基因最常编码 OXPHOS 复合物的结构子单元或它们的组装、稳定性和活性所需的蛋白质。核基因和线粒体基因的突变均已被发现。

▼ 说明

Leigh 综合征是一种由线粒体能量产生缺陷引起的临床和遗传异质性疾病。它最常见地表现为一种进行性和严重的神经退行性疾病，在生命的最初几个月或几年内发病，并可能导致过早死亡。受影响的个体通常表现出整体发育迟缓或发育倒退、肌张力低下、共济失调、肌张力障碍和眼科异常，例如眼球震颤或视神经萎缩。神经系统特征与脑成像中基底节和/或脑干 T2 加权高信号的经典发现相关。 Leigh 综合征还可对心脏、肝脏、胃肠道和肾脏器官产生有害的多系统影响。 Leigh 综合征患者的生化研究往往显示乳酸增加和线粒体氧化磷酸化异常（Lake 等人总结，2015）。

Leigh 综合征的遗传异质性

Leigh 综合征可能是由任何线粒体呼吸链复合体中的基因引起的原发性缺陷的临床表现：复合体 I 缺陷（参见 252010）、复合体 II 缺陷（参见 252011）、复合体 III 缺陷（参见 124000）、复合体 IV 缺陷（细胞色素 C 氧化酶；参见 220110）和复合物 V 缺乏（参见 604273）（Lake 等人的总结，2015）。

Leigh 综合征患者中也发现了编码线粒体 tRNA 蛋白的基因突变：参见 MTTV（590105）、MTTK（590060）、MTTW（590095） 和 MTTL1（590050）。

Leigh 综合征也可能由丙酮酸脱氢酶复合物成分（例如 DLD，238331 和 PDHA1，300502）的突变引起。

辅酶 Q10（607426） 缺乏可表现为 Leigh 综合征。

某些形式的联合氧化磷酸化缺陷可表现为 Leigh 综合征（参见例如 617664）。

▼ 临床特征

Leigh（1951） 首次在一位脑干有坏死灶和毛细血管增生的患者中描述了这种情况。 Feigin 和 Wolf（1954） 观察到 2 名近亲交配的同胞受到影响。由于与韦尼克脑病（277730） 相似，他们认为存在某种与硫胺素相关的遗传缺陷（参见历史）。 Ford（1960） 提到了 2 名受影响的同胞，Clark（1964） 描绘了其中 1 名的组织病理学。主要生化结果是血液中丙酮酸和乳酸含量较高，以及血液和脑脊液中葡萄糖含量略低。霍姆斯等人（1968） 研究了一个有 3 个受影响同胞的家庭，发现肝脏中缺乏丙酮酸羧化酶，并得出糖异生作用受损的结论。克莱顿等人（1967） 证明了硫辛酸的治疗功效。蒙佩蒂特等人（1971）指出SNE病变的分布和组织学与Wernicke病相似。他们列出了受影响的兄弟姐妹和近亲父母的实例。科尔舒特等人（1978）报道了两个姐妹和一个近亲兄弟所生的兄弟。

戈登等人（1974） 指出，由于丙酮酸的氧化依赖于多酶复合物（丙酮酸脱氢酶复合物），因此许多脱辅基酶和辅酶的缺陷可能会导致这种疾病。而库斯特曼-库恩等人。 Kretzschmar 等人（1984） 发现 3 例 Leigh 病尸检病例的大脑中丙酮酸脱氢酶复合物的活性并不缺乏（1987） 报道了一名临床和生化丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症患者，尸检发现其具有 Leigh 病特有的中枢神经系统病理变化。

拉特利奇等人（1981） 指出肥厚型心肌病（CMH；参见 192600）是 Leigh 综合征的常见相关发现。在 12 例尸检病例中，7 例（包括一对同胞）患有肥厚型心肌病，其中 4 例患有不对称室间隔肥厚。作者认为这一特征可能有助于尸检诊断。

范·埃尔文等人（1987） 报道了 4 名无亲属关系的同胞（1 名男性，3 名女性）患有作者认为是常染色体隐性青少年形式的 Leigh 综合征。他们在尿液和血清中未检测到丙酮酸代谢异常，但所有患者的脑脊液丙酮酸和乳酸浓度均显着升高。受影响的同胞虽然活到了成年，但受影响严重，其中 1 人在 17 岁时死亡。母亲 56 岁时出现神经系统体征和症状。作者认为缺陷仅限于大脑。

▼ 分子遗传学

DiMauro 和 De Vivo（1996） 回顾了 Leigh 综合征的遗传异质性，并指出与 Leigh 综合征相关的多种缺陷，包括 PDHA1 突变、线粒体 MTATP6 基因突变和复合体 IV 缺陷。因此，Leigh 综合征至少有 3 个主要原因，每种都通过不同的遗传方式遗传：X 连锁隐性遗传、线粒体隐性遗传和常染色体隐性遗传。

拉赫曼等人（1996） 对来自 56 个家系的 67 例澳大利亚病例进行了调查，其中 35 例有明确的诊断，32 例有一些非典型特征。两组均检测到生化或 DNA 缺陷：严格定义组中有 80% 存在缺陷，“Leigh 样”组有 41% 存在缺陷。团体。 29 名患者中发现了酶缺陷：13 名患者存在呼吸链复合物 I 缺陷，9 名患者存在复合物 IV 缺陷，7 名患者存在丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC） 缺陷。复合物 I 缺陷（参见 252010）比之前认识到的更为常见。 11 名患者患有线粒体突变，包括 MTATP6 基因的点突变（例如 516060.0001）、编码线粒体转移 RNA 赖氨酸（MTTK） 的基因突变（590060.0001），这在 MERRF 综合征（545000） 中很常见，以及线粒体缺失。在 7 名 PDHC 缺陷患者中的 6 名中，在 PDHC 的 X 连锁 E1-α 子单元（PDHA1；300502） 中发现了突变。拉赫曼等人（1996）发现临床特征和基本缺陷之间没有很强的相关性。父母近亲关系表明 2 个复杂的 IV 缺陷同胞存在常染色体隐性遗传。对于近一半已找到原因的患者来说，常染色体隐性遗传的假设是错误的：28 名严格定义的患者中有 11 名，41 名患者中有 18 名。经验表明，如果要提供可靠的遗传咨询，就必须确定具体的缺陷。

莫里斯等人（1996） 回顾了来自 60 个家系的 66 名患者的 Leigh 病的临床特征和生化原因。 50% 的家系中发现了生化或分子缺陷，19 个经病理证实患有 Leigh 病的家系中，74% 的家系中发现了生化或分子缺陷。仅在 2 名患者中发现 MTATP6 基因（516060.0001） 突变。临床特征和病因之间没有发现相关性。脑脊液中乳酸浓度正常的 8 名患者未发现任何缺陷。

莫里斯等人（1996） 将复合物 I 缺乏症（见 252010） 描述为 Leigh 综合征的一个重要原因。 25 名患者中有 7 名被确诊为继复杂 IV 缺乏症之后第二常见的生化异常。

Dahl（1998） 回顾了导致 Leigh 综合征的呼吸链酶基因突变。

在回顾线粒体呼吸链疾病的机制时，DiMauro 和 Schon（2003） 绘制了复合物 I、II、III、IV 和 V 突变导致的缺陷，所有这些疾病的病理后果之一都是 Leigh 综合征。

关联待确认

有关具有 Leigh 综合征临床特征的神经退行性疾病与 GYG2 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 300198.0001。

有关 Leigh 综合征与 IARS2 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 612801.0002。

▼ 临床管理

马等人（2015） 从 mtDNA 疾病患者体内产生了基因校正的多能干细胞（PSC）。多种诱导多能干（iPS） 细胞系源自具有常见异质性突变的患者，包括导致 MELAS 的 3243A-G（590050.0001），以及与 Leigh 综合征有关的 8993T-G（516060.0001） 和 13513G-A。通过增殖成纤维细胞中异质 mtDNA 的自发分离，产生仅含有野生型或突变 mtDNA 的同基因 MELAS 和 Leigh 综合征 iPS 细胞系。此外，体细胞核移植（SCNT） 能够替换同质 8993T-G 成纤维细胞中的突变 mtDNA，以生成校正的 Leigh-NT1 PSC。尽管 Leigh-NT1 PSC 含有供体卵母细胞野生型 mtDNA（人类单倍型 D4a），与 Leigh 综合征患者单倍型（F1a） 总共有 47 个核苷酸位点不同，但 Leigh-NT1 细胞表现出的转录组谱与携带野生型的胚胎来源 PSC 相似。 mtDNA，表明正常的核与线粒体相互作用。此外，与突变细胞中观察到的耗氧量和 ATP 生成受损相比，基因拯救的患者 PSC 表现出正常的代谢功能。马等人（2015） 得出的结论是，两种重编程方法都提供了互补策略，通过单个 iPS 细胞系中异质 mtDNA 的自发分离或在基于同质 mtDNA 的疾病中通过 SCNT 替换线粒体，来衍生仅含有野生型 mtDNA 的 PSC。

▼ 历史

Denis Leigh 是伦敦莫兹利医院精神病学研究所神经病理学部的一名登记员，当时他描述了这种情况并将其命名为亚急性坏死性脑脊髓病或 SNE（Leigh，1951）。他念出了自己的名字“Lee”。不是“Lay”（McHugh，1993）。

最初认为Leigh综合征的生化缺陷是硫胺素代谢受阻。库珀等人（1969, 1970） 发现 SNE 患者在血液和尿液中发现了一种抑制脑组织中三磷酸硫胺素（TTP） 合成的因子。负责TTP合成的酶称为焦磷酸硫胺素-三磷酸腺苷磷酰基转移酶。死后大脑中完全不存在 TTP。他们建议可以对尿液或血液进行 TTP 合成抑制剂测定，以用于诊断目的。 Murphy（1973） 在强制性或推定杂合子的尿液中发现了体外三磷酸硫胺素合成的抑制剂。平卡斯等人（1969） 在未经治疗的患者中描述了该抑制剂。 Pincus 等人研究了治疗中的硫胺素衍生物（1973）。 Murphy 等人通过直接检查羊水中是否存在 TTP 合成抑制剂（1975） 认为 Leigh 综合征可能在产前被诊断出来。

普莱塔基斯等人（1980） 研究了一位 21 岁时去世的患者的家人。该患者来自希腊一座孤岛，人口为1200人。对该家族的研究表明，该家族的几名成员体内存在三磷酸腺苷-二磷酸硫胺素磷酸转移酶抑制剂，其中许多成员患有与 Leigh 病相关的慢性神经系统疾病。一些兄弟姐妹有超过 1 名受影响的成员，并且在一些情况下父母明显是近亲。