脯氨酸酶缺乏症
脯氨酸酶缺乏症是由染色体 19q13 上的 PEPD 基因（613230） 的纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
脯氨酸酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性多系统疾病，与大量酰亚胺二肽尿以及红细胞、白细胞或培养的成纤维细胞中脯氨酸酶活性缺乏或降低有关。该疾病临床上具有异质性，严重程度差异很大。特征包括慢性、缓慢愈合的溃疡，主要发生在腿和脚上。溃疡之前通常会出现其他可能发生在任何地方的皮肤病表现，包括红斑丘疹性皮疹、伴有瘙痒和光敏性的毛细血管扩张、脓疱疮样皮疹、瘙痒性湿疹性皮损和坏死性丘疹。轻度至重度智力低下通常是一个特征，反复呼吸道感染（有时甚至致命）也很常见。面部畸形可能包括发际线低、多毛、马鞍鼻、眼距过远、小颌畸形、高腭弓、下颌突出和眼球突出。临床表现通常在出生后或儿童早期即可发现，但也有晚发病例的报道（Lupi 等人的总结，2008）。
▼ 临床特征
鲍威尔等人（1974） 描述了一名患者排出大量甘氨酰-L-脯氨酸和其他含有脯氨酸的二肽和三肽。脯氨酸酶是一种已知能裂解其他氨基酸和脯氨酸（羧基末端）之间键的酶，被发现在患者的红细胞和白细胞中不存在或显着减少。母亲和外祖父的水平中等。父亲无法参加学习。不知道这对父母有什么关系。先证者是一名 7 岁白人男性，手掌和脚底出现干燥、龟裂的红斑，从小就肥胖。轻度智力低下和“轻度弥漫性脱矿”；描述了长骨。
鲍威尔等人（1975） 研究了两名患有脯氨酸酶缺乏症的儿童。临床特征包括慢性皮炎、频繁感染、脾肿大和大量酰亚胺二肽尿。鲍威尔等人（1977）报道慢性耳部和鼻窦感染、慢性皮肤损伤和脾肿大是其特征。
谢菲尔德等人（1977） 描述了一名 11 岁男孩，其父母为近亲所生，具有反复皮肤溃疡、淋巴水肿、肝脾肿大和轻度智力低下等独特的临床特征。大量二肽从尿中排出，其中大部分以脯氨酸或羟脯氨酸为羧基残基。以甘氨酰脯氨酸为主。脯氨酸酶缺乏在红细胞、成纤维细胞和连续淋巴细胞培养物中得到证实。
迈拉等人（1984） 指出，已报道了大约 20 例脯氨酸酶缺乏症病例。皮肤病学特征，特别是严重的腿部溃疡和不同严重程度的智力低下是主要表现（Der Kaloustian 等，1982）。反复感染可能是由于补体成分 C1q 紊乱所致，其中含有大量亚氨基酸。大多数患者有异常的面部外观以及脾肿大。摄入明胶后，尿液中亚氨基酸的排泄增加，这表明即使肠道中缺乏脯氨酸酶，亚氨基酸在肠道中的吸收也不会改变。弗莱杰等人（1984）描述了受影响的兄弟。
莱奥尼等人（1987） 描述了 2 个患有复发性腿部溃疡的姐妹的脯氨酸酶缺乏症，这种溃疡首次出现在儿童早期。米利根等人（1989） 描述了一名因脯氨酸酶缺乏而导致腿部慢性溃疡的患者。他们添加了糜烂性膀胱炎作为该疾病的一个特征。
什里纳特等人（1997） 描述了 2 名患有脯氨酸酶缺乏症的儿童，他们出现了符合系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 诊断的临床和免疫学异常。第一个孩子死于败血症，直到病入膏肓时才被诊断出患有系统性红斑狼疮。由于这一诊断，他的表弟（已知患有脯氨酸酶缺乏症）接受了进一步检查，并确认了系统性红斑狼疮的诊断。口服泼尼松龙治疗后，尽管红细胞沉降率持续升高且面部出现红色皮疹，但她的临床状况有所改善。脯氨酸酶缺乏症和系统性红斑狼疮都与免疫功能紊乱有关，并且具有共同的临床特征。脯氨酸酶缺乏可能是 SLE 的危险因素。什里纳特等人（1997） 建议对 SLE 患者进行专门的脯氨酸酶缺乏症检查，特别是有 SLE 家族史或儿童时期出现过 SLE 的患者，因为标准的免疫学或血液学检查无法识别脯氨酸酶缺乏症的生化异常特征。
法利克-扎卡伊等人（2010） 报告了以色列北部 10 个家族的 20 名患有脯氨酸酶缺乏症的患者。其中有7个德鲁兹家庭和3个阿拉伯穆斯林家庭。所有患者都存在一定程度的发育迟缓，大多数有中度认知或言语迟缓。所有这些人都存在一定程度的面部畸形，包括眼距过远、眼球突出、睑裂向上或向下倾斜、小喙鼻、后发际线低、面部多毛和上唇细长。皮肤病表现包括红斑丘疹、脓疱疮样皮疹、假性银屑病皮损和瘙痒性湿疹皮损。其他更多变的特征包括脾肿大、肝炎样症状、骨髓炎、反复肺部感染和哮喘。 1 名患者患有类似囊性纤维化的慢性肺部疾病（CF; 219700），2 名患者患有 SLE。表型高度异质，家族间和家族内差异很大。在 1 个家庭中，病情严重程度从婴儿期死亡到基本无症状、伴有轻微面部畸形和精神缺陷的成人。
▼ 生化特征
远藤等人（1987）发现脯氨酸酶缺乏症患者的红细胞中缺乏脯氨酸酶子单元。
威索基等人（1988） 描述了一名患有复发性溃疡的 17 岁女孩，最初覆盖了她的大部分身体，但后来主要局限于她的腿部。尽管她的血浆和红细胞中几乎完全没有脯氨酸酶，但该患者的尿液中并未排出含羟脯氨酸的二肽。脯氨酸酶缺乏症的一种或多种症状可能反映了 L-脯氨酸的组织缺陷，在缺乏脯氨酸酶的情况下，L-脯氨酸无法恢复。这种结合形式的氨基酸的排泄量可高达 20 至 30 mmol/天。与亚氨基二肽回收脯氨酸失败在脯氨酸酶缺乏症的发病机制中起主要作用的观点相反，口服L-脯氨酸并不能缓解皮肤病变。尝试用正常匹配的红细胞替代酶对亚氨基二肽尿没有影响，这似乎是由于脯氨酸酶以非活性形式存在于红细胞中。赫克特曼等人（1988） 发现，将完整的红细胞短暂暴露于低浓度的锰离子会激活细胞内脯氨酸酶，而不会引起溶血。赫克特曼等人（1988）表明，经过如此处理的红细胞在至少两周内保留高水平的酶活性。
大桥等人（1988） 报道了来自 2 名脯氨酸酶缺乏症患者、其母亲和对照者的针对 6 种不同底物的脯氨酸酶血清活性。
博莱特等人（1988） 证明了 3 类突变型脯氨酸酶等位基因。 Boright 等人在 6 种脯氨酸酶缺陷细胞株中（1989） 鉴定了 3 种类型的突变：一半细胞系显示出赋予 CRM 阴性表型的突变，而另外 3 个细胞系显示 2 种类型的 CRM 阳性突变，其中 1 种突变编码扩大的子单元（60 kD，与正常的58-kD多肽）以及与正常大小的子单元相关的其他。互补分析表明突变对应到相同的基因座。正常受试者和表达 CRM 阴性突变的专性杂合子在细胞提取物中在 50 摄氏度下具有热稳定性脯氨酸酶活性，而表达 CRM 阳性突变的杂合子在相同条件下具有热不稳定活性，这意味着假定的异二聚体中存在负等位基因互补。在 CRM 阴性突变的纯合（或复合）细胞中，脯氨酸酶样活性的出现量约为正常值的 5%，但偏爱与正常情况不同的底物，表明不在脯氨酸酶基因座处编码的替代酶活性。主要基因座的等位基因异质性和其他地方编码的替代肽酶活性的量似乎是相关和异质临床表型的决定因素。
远藤等人（1990）证明脯氨酸酶缺乏症存在巨大的生化异质性。除了多肽阴性（CRM阴性）患者存在智力低下外，临床症状与生化表型之间没有明显关系。贝拉德斯卡等人（1992） 报道了一名 15 岁男孩的病例，该男孩患有脯氨酸酶缺乏症，尿中亚氨基二肽甘氨酸排泄量显着。输血后，红细胞中针对底物甘氨酰脯氨酸的脯氨酸酶活性增加至供体活性的15.7%，并在8天和45天后分别下降至正常活性的12%和3.4%。输血后尿亚氨基二肽水平保持不变。浓缩红细胞的输注至少使皮肤溃疡部分愈合，但在最后一次输血后 18 个月，这些溃疡又复发了。
▼ 诊断
库里恩等人（2006）描述了脯氨酸酶缺乏症的生化诊断技术。
▼ 遗传
互补研究表明单个基因位点与脯氨酸酶缺陷有关（Boright 等人，1988）。
多个受影响的同胞、父母近亲和性别分布均等的报告表明脯氨酸酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病（Milligan 等，1989）。
▼ 分子遗传学
在 2 名不相关的脯氨酸酶缺乏症患者中，Tanoue 等人（1990） 鉴定了 PEPD 基因突变的纯合性（613230.0001）。
勒杜等人（1994） 描述了与脯氨酸酶缺乏相关的 4 个突变 PEPD 等位基因，Ledoux 等人（1996） 报告了另外 2 个。勒杜等人（1996） 使用 COS-1 细胞开发了一种新的表达系统来研究突变型 PEPD 等位基因，并证明其中 4 个突变是导致酶缺乏的原因（613230.0003-613230.0006）。
Forlino 等人在 5 例脯氨酸酶缺乏症病例中（2002） 提供了 3 个突变的分子特征，所有这些突变都导致脯氨酸酶活性丧失。来自患者的长期培养的成纤维细胞被用来开发体外模型，以便研究受影响的细胞。光学和电子显微镜显示，脯氨酸酶缺陷的细胞比对照细胞更圆、更分枝，并且细胞质空泡化、质膜中断、线粒体肿胀以及线粒体基质和嵴的改变增加。福利诺等人（2002） 将这些发现解释为证据，表明脯氨酸酶活性的缺乏会导致坏死样细胞死亡的激活，这可能是脯氨酸酶缺乏症典型的皮肤损伤的原因。
王等人（2006）报道了 4 名患有脯氨酸酶缺乏症的 Geauga Amish 儿童，他们的血统可以追溯到 7 或 8 代之前的共同祖先，他们在他们的 PEPD 基因中发现了纯合无义突变（613230.0008）。所有4例患者均有大量酰亚胺二肽尿，临床上相似的多系统受累，具有前额突出、鼻根低、眼距过远和突眼等典型面部特征。 3 名患者观察到脾肿大和免疫球蛋白升高，尤其是 IgE，这些患者还患有哮喘样慢性反应性气道疾病。 4例均出现新生儿黄疸、肝肿大，3例伴有贫血、血小板减少、瘀点。王等人（2006） 指出，这是阿米什人和美国首次报告脯氨酸酶缺乏症。
▼ 群体遗传学
法利克-扎卡伊等人（2010） 在来自以色列北部的 17 名脯氨酸酶缺乏症患者中发现了相同的 PEPD 突变（S202F; 613230.0011）。这些患者来自居住在4个不同村庄的6个德鲁兹血统和居住在2个不同村庄的2个阿拉伯穆斯林血统。近亲结婚和内婚结婚的不同做法降低了这两个群体之间基因互换的可能性，但单倍型分析表明存在创始人效应。研究结果驳斥了德鲁兹人是同质群体的可能性，并表明突变发生在德鲁兹社区建立之前。
