线粒体复合物 I 缺乏症，核型 20； MC1DN20

ACAD9 缺陷导致线粒体复合物 I 缺陷
酰基辅酶A脱氢酶 9 缺乏
ACAD9 缺陷

有证据表明线粒体复合物 I 缺陷核型 20（MC1DN20）是由染色体 3q21 上 ACAD9 基因（611103）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

MC1DN20 是一种常染色体隐性多系统疾病，其特征是婴儿期发病的急性代谢性酸中毒、肥厚性心肌病以及与肌肉、肝脏和成纤维细胞中线粒体复合物 I 活性缺乏相关的肌肉无力（Haack 等人，2010 年总结）。

有关线粒体复合物 I 缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 252010。

▼ 临床特征

哈克等人（2010）报道了 4 名患有线粒体复合物 I 缺陷的患者，其中包括 2 名同胞。在 2 名同胞中，姐姐出生后不久就出现心肺抑制、肥厚性心肌病、脑病和严重乳酸性酸中毒，并于 46 天时死亡。与对照组相比，患者肌肉中的复合物 I 活性降低至 9% 至 14%，患者肝脏中降低至 1%，患者成纤维细胞中降低至 32% 至 39%。患者肌肉中的复合 V 活性降低至 52%，患者肝脏中的复合 V 活性降低至 38%。突变细胞中复合物 I 全酶减少了 35%，表明复合物 I 不稳定或组装受损。她的哥哥出生时患有肌张力低下、心肌肥厚和乳酸性酸中毒，接受了核黄素的大力治疗，取得了良好的临床反应；他 5 岁时没有认知障碍，精神运动发育正常。另外两名无关的女孩也患有这种疾病：她们都患有肥厚性心肌病、脑病和乳酸性酸中毒，并分别在 2 岁时和 12 岁时死亡。没有患者有脂肪酸β-氧化缺陷的证据。

哈克等人（2012）报道了一个家庭，其中 3 名患者患有肥厚型心肌病、肌张力低下、乳酸性酸中毒和与复合物 I 缺乏相关的运动不耐受。其中 1 名患者的肌肉活检显示复合物 I 活性为正常值的 3%。

临床变异性

他等人（2007）报道了 3 例复合物 I 缺乏症，在其他轻微疾病或心肌病期间出现偶发性肝功能障碍，以及慢性神经功能障碍。 1 号患者是一名 14 岁男孩，之前身体健康，死于雷耶样发作和小脑中风，由轻度病毒性疾病和摄入阿司匹林引发。尸检结果包括弥漫性肝脏微泡脂肪变性和一些大泡脂肪变性，这被解释为与雷氏综合征一致。脑部发现值得注意的是全身水肿伴弥漫性心室受压、急性左侧扁桃体突出和海马体弥漫性多灶性急性损伤。此外，还发现了一些与非急性变化一致的异常，包括亚急性右小脑半球梗塞和多个区域神经元数量减少。患者 2 是一名 10 岁女孩，她在 4 个月大时首次出现暴发性肝功能衰竭，此后反复发作急性肝功能障碍和低血糖，并伴有其他轻微疾病。患者 3 是一名 4.5 岁女孩，死于心肌病，她的同胞也在 22 个月大时死于心肌病。据报道有轻度慢性神经功能障碍。所有 3 名患者的生化结果均提示存在未知的长链脂肪代谢缺陷。

德伍尔夫等人（2016）报告了来自 3 个无关家庭的另外 9 名患者，其中 7 名女孩和 2 名男孩患有复合物 I 缺乏症。大多数在新生儿期出现乳酸酸中毒并在婴儿期死亡。除了先前报道的肥厚型心肌病外，其中5名患者（代表2个家庭）患有动脉导管未闭（PDA）。来自家庭 II 的两名同胞在童年时出现运动不耐受，并在 20 多岁的时候在核黄素治疗下临床稳定，伴有轻度左心室肥厚（LVH）。

▼ 临床管理

哈克等人（2010）报道了一名男孩出生时出现肌张力低下、心肌肥厚、乳酸性酸中毒和线粒体复合物 I 缺乏症。他接受了核黄素的积极治疗，取得了良好的临床反应；他 5 岁时没有认知障碍，精神运动发育正常。

▼ 遗传

Haack 等人报告的 20 型复合物 I 缺陷核在家庭中的遗传模式（2010）和 Haack 等人（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Haack 等人在 4 名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 20 的患者中，包括 2 名同胞（2010）鉴定了 ACAD9 基因中 2 个突变的复合杂合性（分别为 611103.0002-611103.0006）。作者证明了外显子组测序与功能细胞检测相结合对于阐明复合物 I 缺陷的分子基础的功效

在 3 名复合物 I 缺乏症患者中，He 等人（2007）在患者 1 的 1 个等位基因（611103.0001）上的 ACAD9 基因第一个 ATG 上游 44 bp 处鉴定出 4 bp 插入。当从患者肝脏 mRNA 制备的 cDNA 扩增片段时，只能看到与此插入相对应的最小信号。直接测序，表明该等位基因存在转录缺陷。尽管在患者 1 的样本中检测到极少量的 ACAD9 抗原，但人们认为它可能具有酶活性，因为没有一种抗原能够适当地靶向线粒体。相反，该患者体内残留的 ACAD9 蛋白主要存在于细胞质中。他等人（2007）指出 ACAD9 基因及其转录本的复杂性阻碍了他们阐明可供检查的 3 个剩余 ACAD9 等位基因（来自患者 1 和 2）的分子缺陷的能力；没有来自患者 3 的冷冻血液或组织样本可供研究。患者 1 在病毒性疾病期间摄入阿司匹林后出现雷氏样发作，这种症状在 LCHAD 缺乏症（HADHA; 600890）和 MCAD 缺乏症（ACADM; 607008）中经常报道。他等人（2007）建议如果未发现其他 β-氧化缺陷，则应考虑 ACAD9 缺陷。

Haack 等人在患有以肥厚性心肌病为特征的线粒体复合物 I 缺乏症的家庭中受影响的成员中（2012）鉴定出 ACAD9 基因中的纯合突变（611103.0006）。该突变是通过外显子组测序鉴定的。

德伍尔夫等人（2016）报道了来自 3 个不相关家庭的另外 9 名患者携带 ACAD9 新突变。两个具有 2 个错义突变（611103.0007-611013.0008）的复合杂合子同胞受到的影响更为轻微，在儿童中期出现，在核黄素治疗下，20 多岁时仍然表现良好。

▼ 基因型/表型相关性

通过大肠杆菌的体外功能表达测定，Schiff 等人（2015）评估了 24 名 ACAD9 缺陷患者中发现的 16 种致病性 ACAD9 突变的 ACAD 酶脱氢酶活性。所有突变均在复合物 I 缺陷患者中发现，但 ACAD 酶活性从不可检测到正常水平变化，并且与复合物 I 缺陷无关。然而，残留的 ACAD 酶脱氢酶活性与 ACAD9 缺陷患者的表型严重程度之间存在显着的负相关。这些结果表明，ACAD9 在其强烈表达的细胞中的脂肪酸氧化中发挥生理作用，并表明脂肪酸氧化缺陷导致 ACAD9 缺陷患者表型的严重程度。希夫等人（2015）建议 ACAD9 缺陷患者的治疗应旨在抵消复合物 I 和脂肪酸氧化功能障碍。

▼ 动物模型

辛斯海默等人（2021）开发并表征了全身、心脏特异性和骨骼肌特异性纯合 Acad9 敲除小鼠模型。全身 Acad9 敲除导致胚胎死亡。在心脏特异性 Acad9 敲除小鼠的心脏组织中，检测不到 ECSIT（608388）和 ACADVL（609575）表达，与野生型相比，ACADM（607008）表达降低。在心脏特异性 Acad9 敲除小鼠的心脏组织中，无法检测到复合物 I 和呼吸链超复合物，并且心脏线粒体对驱动复合物 I 的底物没有反应。在生命的第 14 天，突变小鼠患有心房和心室增厚的心肌病壁和射血分数降低。基于生命早期心脏功能障碍的检测，Sinsheimer 等人（2021）假设心脏病始于子宫内。肌肉特异性 Acad9 基因敲除小鼠在 2 至 6 个月大时运动耐量受损，基线和运动后血乳酸水平升高。