ACHAETE-SCUTE 家族 bHLH 转录因子 2； ASCL2

ACHAETE-SCUTE 复合物，果蝇，同源物，2
ACHAETE-SCUTE 同系物 2； ASH2；HASH2

HGNC 批准的基因符号：ASCL2

细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:2,268,498-2,270,588（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

哺乳动物 Achaete-Scute 同源物是果蝇 Achaete-Scute 复合体的保守哺乳动物同源物。在啮齿类动物中，已鉴定出 2 个这样的基因：在神经元祖细胞中表达的 Mash1（ASCL1；100790） 和在海绵滋养层细胞及其前体中表达的 Mash2（ASCL2）。两者都是基本螺旋-环-螺旋（bHLH） 基因家族的成员，该家族包括 MYC（190080） 和 MYOD1（159970）。 Mash1 和 Mash2 分别作为神经外胚层和滋养外胚层发育所必需的谱系特异性转录因子。阿尔德斯等人（1997）指出，在小鼠中，Mash2 基因受到基因组印记的影响，只有母体等位基因是活跃的。阿尔德斯等人（1997） 分离出 MASH2 基因的人类同源物，他们将其命名为 HASH2。表达研究表明HASH2仅在绒毛外滋养层细胞中表达。在非恶性葡萄胎（雄激素性）痣中缺乏表达表明 HASH2 在人类身上留下了印记。

▼ 基因功能

Luscher-Firzlaff 等人（2008） 观察到人 ASH2 与 HRAS（190020） 合作转化原代大鼠胚胎成纤维细胞（REF）。此外，MYC 和 HRAS 转化 REF 需要大鼠 Ash2 的存在。在动物模型中，人类 ASH2/HRAS 转化的 REF 形成了纤维肉瘤特征的快速生长的肿瘤，与 MYC/HRAS 转化细胞衍生的肿瘤相比，其分化程度较低。在大多数人类肿瘤和所检查的肿瘤细胞系中，ASH2 蛋白表达增加，并且 ASH2 的敲除抑制了 2 种人类肿瘤细胞系的增殖。 Luscher-Firzlaff 等人（2008） 得出结论，ASH2 可以充当癌蛋白。

刘等人（2014） 表明 ASCL2 的表达在滤泡 T 辅助细胞（T-FH） 中选择性上调。 ASCL2 的异位表达在体外 T 细胞中上调 CXCR5（601613） 但不上调 BCL6（109565），并下调 CCR7（600242） 表达，并在小鼠体内加速 T 细胞向滤泡的迁移和 T-FH 细胞的发育。全基因组分析表明，ASCL2 直接调节 T-FH 相关基因，而抑制 T-helper-1（TH1；参见 606652）和 TH17（参见 603149）特征基因的表达。 CD4 阳性 T 细胞（参见 186940）中 ASCL2 的急性缺失以及 ID3 蛋白（600277） 对其功能的阻断会导致 T-FH 细胞发育受损。相反，ID3 的突变（已知会引起抗体介导的自身免疫）大大增强了 T-FH 细胞的生成和生发中心反应。刘等人（2014） 得出结论认为 ASCL2 直接启动 T-FH 细胞发育。

▼ 测绘

阿尔德斯等人（1997） 指出，小鼠 Mash2 基因定位于远端染色体 7，并与其他 3 个印记基因 Ins2（176730）、Igf2（147470） 和 H19（103280） 密切相关。他们将人类 HASH2 基因定位到保守的同线性人类染色体区域 11p15.5。阿尔德斯等人（1997） 表明人类基因图谱接近并接近 IGF2，并且该区域的基因顺序是 HASH2-INS-IGF2-H19-tel。

▼ 动物模型

阿尔德斯等人（1997） 指出，Mash2 缺陷的小鼠在交配后 10 天因胎盘衰竭而死亡（Guillemot 等，1994）。相反，具有杂合胚胎外组织和纯合胚胎组织的嵌合小鼠是存活且正常的，这表明该基因虽然对于胎盘发育至关重要，但对于胚胎本身的发育并不重要。携带纯合突变 Mash2 基因的小鼠在交配后 10 天死亡，从母亲那里继承突变等位基因的杂合小鼠也会死亡，这与只有母体等位基因活跃的基因组印记一致。从父亲那里遗传了突变等位基因的杂合小鼠是可以存活的。这种对胎盘发育至关重要的基因的父本印记现象是常见印记规则的一个例外：小鼠核移植研究表明，印记偏向于胚胎组织而不是胚胎外组织，其中母本和父本等位基因优先表达。分别是胚胎和胎盘。