核糖体蛋白SA; RPSA

层粘连蛋白受体 1； LAMR1
LAMBR
层粘连蛋白受体，67-KD； 67LR

HGNC 批准的基因符号：RPSA

细胞遗传学位置：3p22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:39,406,720-39,412,542（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

格尔森等人（1988）通过层粘连蛋白亲和层析从人胶质母细胞瘤细胞中分离出粘附基底膜蛋白层粘连蛋白的受体（150290、150310、150320）。这些 RuGli 胶质母细胞瘤细胞后来被证明是大鼠细胞（Gehlsen 等人，1988）。该受体具有与其他细胞外基质蛋白受体（例如纤连蛋白（135620） 和玻连蛋白（193210） 受体）相似的异二聚体结构。将层粘连蛋白受体掺入溶酶体膜使得溶酶体能够附着在层粘连蛋白包被的表面上。

比格农等人（1991） 克隆了 2 个人类 67-kD 层粘连蛋白受体的 cDNA。他们发现这些克隆在人类Southern印迹分析中与许多限制性片段杂交。人类和小鼠的每个单倍体基因组中分别存在多达 16 个和 21 个拷贝的层粘连蛋白受体基因，从而解释了特定的模式。相比之下，在鸡中发现了单个基因拷贝。

尤等人（1988） 克隆了编码层粘连蛋白结合蛋白的人结肠癌 cDNA。该 cDNA 与 1.2 kb 转录物杂交，其在结肠癌中的水平比邻近正常结肠上皮中的水平高约 9 倍。推导的 295 个氨基酸蛋白具有高度带负电的 C 端片段，并且缺乏 N 端信号序列、两亲性 α 螺旋和 N 糖基化位点的共有序列。

佐藤等人（1992） 从人肺细胞系和人肺癌细胞系中克隆了编码 67-kD 层粘连蛋白受体的 cDNA。他们证明，肺癌细胞系中层粘连蛋白受体转录物的水平高于肺细胞系。

东乡等人（1994）发现大鼠40S核糖体子单元与人68-kD层粘连蛋白结合蛋白的氨基酸序列有99%相同，表明40S核糖体子单元与68-kD层粘连蛋白结合蛋白相同蛋白质。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Jackers 等人（1996） 将 LAMR1 基因定位于染色体 3p21.3。肯莫奇等人（1998） 通过体细胞杂交和辐射杂交映射小组将 LAMR1 基因（他们称之为 RPSA）对应到 3p。

比格农等人（1991） 在染色体 3、12、14 和 X 上鉴定出层粘连蛋白受体假基因。这些特征表明层粘连蛋白受体基因属于哺乳动物中的逆转录子家族。

拉法尼尔等人（1993） 证明了层粘连蛋白受体假基因（他们用 LAMRP4 表示）位于 Xq13 的 2.6 Mb 片段中，该片段也包含 XIST 基因（314670）。

▼ 基因结构

67-kD 层粘连蛋白受体（37LRP） 的 37-kD 前体是一种多肽，其表达在侵袭性癌中持续上调。它似乎是参与仪器的多功能蛋白质；它还被鉴定为p40核糖体相关蛋白。杰克斯等人（1996） 分离出活性 37LRP/p40 人类基因。他们发现它包含7个外显子。核糖核酸酶保护实验表明存在多个转录起始位点。启动子区不带有 TATA 框，但包含 4 个 Sp1 位点。第一个内含子也富含 GC，包含 5 个 Sp1 位点。内含子 4 包含核苷酸 4365 和 4516 之间的小核仁 E2 RNA（RNE2; 180646） 的完整序列，内含子 3 包含 2 个 Alu 序​​列。

▼ 基因功能

蒙托里等人（1999） 研究了正常甲状腺原代培养物中整联蛋白层粘连蛋白受体的表达；永生化正常甲状腺细胞（TAD-2）；乳头状（NPA）、滤泡状（WRO）和间变性（ARO）甲状腺肿瘤细胞系； 7 例甲状腺肿瘤（4 例乳头状癌和 3 例滤泡状癌）；和正常的甲状腺。尽管存在多种整联蛋白层粘连蛋白受体，但TAD-2、NPA和ARO细胞对固定化层粘连蛋白-1的粘附力较差，而WRO细胞和滤泡癌来源的细胞则表现出较强的粘附力。事实上，WRO 和滤泡癌衍生的细胞表现出非整联蛋白层粘连蛋白受体，即 67-kD 高亲和力层粘连蛋白受体（67LR） 的表达。 TAD-2、NPA 和 ARO 细胞以及结节性甲状腺肿、毒性腺瘤、滤泡性腺瘤和乳头状癌衍生细胞不表达 67LR。滤泡癌细胞中功能性高亲和力 67LR 的表达与非功能性整联蛋白层粘连蛋白受体一起，可能是滤泡癌细胞通过介导与基底膜的稳定接触而发生转移的趋势的原因。

陈等人（2002） 发现人类正常和白血病 T 细胞产生 GNRH2（602352） 和 GNRH1（152760）。将正常或癌变的人类T细胞或小鼠T细胞暴露于GNRH2或GNRH1会触发从头基因转录和层粘连蛋白受体的细胞表面表达，其参与细胞粘附和迁移以及肿瘤侵袭和转移。 GNRH2 或 GNRH1 还诱导对层粘连蛋白的粘附和对 SDF1A（600835） 的趋化性，并增强转移性 T 淋巴瘤在体内进入脾脏和骨髓的能力。在缺乏 GNRH1 的小鼠中，正常 T 细胞归巢到特定器官的能力减少。一种特定的 GNRH1 受体拮抗剂可以阻断 GNRH1，但不能阻断 GNRH2 诱导的作用，这表明信号传导是通过不同的受体进行的。陈等人（2002） 认为 GNRH2 和 GNRH1 由神经或自分泌或旁分泌来源分泌，直接与 T 细胞相互作用并触发基因转录、粘附、趋化性和归巢到特定器官。

▼ 分子遗传学

博尔兹等人（2013） 证明 RPSA 基因的杂合突变通过单倍体不足导致常染色体显性孤立性先天性无脾（ICAS; 271400），揭示了 RPSA 在人类脾脏发育中的重要作用。博尔兹等人（2013） 鉴定出一个无义突变、一个移码重复和 5 个不同的错义突变（150370.0001-150370.0007）。在 1000 个基因组计划或 NHLBI 外显子组测序计划数据库中报告的 10,000 多个等位基因中未发现这 7 个突变。错义突变影响哺乳动物、脊椎动物和酵母中严格保守的残基。

▼ 动物模型

致心律失常性右心室发育不良（ARVD；107970）是一种遗传性心肌病，可导致年轻人猝死。浅野等人（2004） 发现了一系列患有遗传性右心室发育不良（RVD） 的小鼠，这是由层粘连蛋白受体 1（Lamr1） 基因突变引起的。该基因座含有一个内含子加工反座子，该反座子在患有 RVD 的小鼠中转录。通过繁殖或直接注射将突变的 Lamr1 基因引入正常小鼠体内会导致对 RVD 的易感性，这与在 RVD 小鼠中观察到的情况相似。对表达突变 Lamr1 产物的心肌细胞的体外研究表明，早期细胞死亡伴随着染色质结构的改变。他们发现异染色质蛋白 1（HP1; 604478） 与突变体 Lamr1 特异性结合。 HP1 是异染色质位点的动态调节因子，表明突变的 LAMR1 会损害转录调节的关键过程。事实上，正如基因芯片分析所检测到的，突变体 Lamr1 引起了心肌细胞基因表达的特定变化。浅野等人（2004） 得出结论，Lamr1 转座子的产物与 HP1 相互作用，导致心肌细胞变性。这种机制也可能有助于人类 ARVD 的病因学。他们指出，人类 LAMR1 基因对应到 3p21，而 ARVD 的一种形式 ARVD5（604400） 对应到 3p23。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、GLN9TER

Bolze 等人在来自美国的一个患有孤立性先天性无脾（ICAS; 271400） 的白人家庭（E 族）的受影响成员中（2013） 鉴定了 RPSA 基因中 c.25C-T 转变的杂合性，该杂合性导致无义突变，gln9 到 ter（Q9X）。该突变在母亲和儿子中分离，并且可能存在于另外 2 名因严重感染而死亡的兄弟姐妹中。

.0002 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、5-BP DUP、590TCATG

在一位患有孤立性先天性无脾（ICAS; 271400） 的母亲和 2 个儿子（C 族）中，Bolze 等人（2013） 鉴定了 RPSA 基因（c.590_594dup） 外显子 5 中 5 bp 重复的杂合性，导致移码和提前终止（Pro199SerfsTer25）。对患者激活的 T 细胞产生的蛋白质进行克隆和分析表明，不到 10% 的转录本携带突变，这表明突变的 mRNA 会遭受无义介导的衰变。母亲是白人，父亲是来自留尼汪岛的泰米尔人后裔。 Mahlaoui 等人报道了这个家庭（2011） 饰演 D 家族。

.0003 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、ARG180GLY

在 2 个患有孤立性先天性无脾（ICAS; 271400） 的家庭（亲属 D 和 A）的受影响成员中，Bolze 等人（2013） 检测到 RPSA 基因中 c.538C-G 颠换的杂合性，导致 arg180 到甘氨酸取代（R180G）。单倍型分析表明，该突变在每个亲属中孤立发生。在亲属A中，受影响个体发生在3代。

.0004 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、ARG180TRP

Bolze 等人在一位患有孤立性先天性无脾（ICAS; 271400） 的瑞典白种人（T 族）中进行了研究（2013） 鉴定了 RPSA 基因中 538C-T 转变的杂合性，导致 arg180 到色氨酸的取代（R180W）。由于父母均未携带该突变，并且该患者有 3 个未受影响的同胞，因此推测该突变是从头产生的。

.0005 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、ARG186CYS

在一个刚果血统的家庭（B 族）中，有 3 名受影响成员患有孤立性先天性无脾（ICAS；271400），Bolze 等人（2013） 鉴定了 RPSA 基因中的杂合 c.556C-T 转变，导致 arg186 到 cys 取代（R186C）。 Mahlaoui 等人报道了这个家庭（2011） 作为 E 家族，并已被 Koss 等人报道（2012） NKX2-5 基因中存在致病性突变（600584.0024）。 RPSA 突变与一名父亲和 2 个儿子的疾病分离，其中一名已死亡；另外 3 名已故的同胞可能受到影响。科斯等人（2012） 提出了这个家庭的病例报告。三名儿童在出生后一年内死于暴发性感染；他们没有被进一步研究。第四个孩子在 23 个月大时死于败血症。该孩子的尸检显示无脾，心脏和内脏位置正常，突变分析发现 P236H 突变。第五个孩子和父亲都携带突变，被发现患有ICAS；孩子接受了预防治疗，而父亲没有感染史，表明不完全外显。对老鼠胚胎的研究和脾间充质细胞的细胞研究证明了 NKX2-5 基因在脾脏发育中的关键作用。

.0006 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、THR54ASN

Bolze 等人在 2 名患有孤立性先天性无脾（ICAS; 271400） 的儿童中发现，该儿童来自一个高加索法国家庭（亲属 F）（2013） 鉴定了 RPSA 基因中 c.161C-A 颠换的杂合性，导致 thr54 到 asn 取代（T54N）。由于父母均未发现携带该突变，因此遗传归因于种系嵌合体。 Mahlaoui 等人报道了这个家庭（2011） 作为家庭 B，由 Ferlicot 等人撰写（1997）。

.0007 ASPLENIA，孤立性先天性
RPSA、LEU58PHE

在一名患有孤立性先天性无脾（ICAS; 271400） 的法国后裔（O 族）个体中，Bolze 等人（2013） 鉴定了 RPSA 基因中 c.172C-T 转变的杂合性，导致 leu58 到 phe 取代（L58F）。这种突变显然是从头开始的。