多囊素1； PKD1

PKD1 基因
PBP

HGNC 批准的基因符号：PKD1

细胞遗传学位置：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:2,088,708-2,135,898（来自 NCBI）

▼ 说明

由 PKD1 基因编码的多囊蛋白-1 与多囊蛋白-2（PKD2; 173910）形成复合物，调节多种信号传导途径以维持正常的肾小管结构和功能（Song 等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

PKD1 基因的特征因染色体 16 上的重排而变得复杂，导致 16p 中的同源区域称为同源基因（HG）区域。 PKD1 转录物 3 素端除 3.5 kb 以外的所有区域（总共约 14 kb）均由 HG 区域中重复多次的区域编码。 HG 区域编码 3 个大转录本，分别为 21 kb（HG-A）、17 kb（HG-B）和 8.5 kb（HG-C），尽管它们具有与 PKD1 不同的 3 素末端，但它们具有显着的同源性其大部分长度都与 PKD1 转录本相关。然而，尚不清楚 HG 转录物是否产生功能性蛋白质（Hughes 等人的总结，1995）。

为了克服 HG 区域引起的克隆问题，Hughes 等人（1995）使用外显子连接策略分离出完整的 PKD1 基因。他们从含有 PKD1 但不含有重复 HG 基因座的细胞系中提取 RNA，并克隆了整个 PKD1 转录物的 cDNA 重叠群。预测的 PKD1 蛋白称为多囊蛋白，是一种具有多个跨膜结构域和细胞质 C 尾的糖蛋白。 N 端胞外区域包含超过 2,500 个氨基酸，包含富含亮氨酸的重复序列、C 型凝集素、16 个免疫球蛋白样重复序列和 4 个 III 型纤连蛋白相关结构域。研究结果表明，多囊蛋白是一种参与细胞-细胞/基质相互作用的完整膜蛋白。

国际多囊肾病联盟（1995）报道了PKD1基因及其蛋白质的完整结构。 PKD1 转录本包含 46 个外显子。 14.5 kb PKD1 转录本编码一个 4,304 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质具有新颖的结构域结构。该蛋白质的 N 端一半由先前描述的结构域的嵌合体组成，包括富含亮氨酸的重复序列，两侧是特征性的富含半胱氨酸的结构、LDL-A 和 C 型凝集素结构域，以及 14 个新的 80 个氨基酸结构域单元。这些结构域的存在表明 PKD1 蛋白参与细胞外区室中粘附蛋白-蛋白和蛋白-碳水化合物相互作用。他们提出了一个假设，将蛋白质的预测特性与常染色体显性多囊肾的表型特征联系起来。

在一项使用 RNase 保护测定对 PKD1 mRNA 进行的研究中，Ward 等人（1996）发现在成人组织中广泛表达，在大脑中表达高水平，在肾脏中表达中等信号。使用含有分子 C 末端的重组蛋白的单克隆抗体评估肾脏中 PKD1 蛋白的表达。在胎儿和成人肾脏中，染色仅限于上皮细胞。发育中肾单位的表达在成熟肾小管中最为突出，鲍曼囊和近端输尿管芽中的染色较少。在后来的胎儿和成人肾脏中，皮质小管中持续存在强染色，在亨利袢和集合管中检测到中度染色。作者认为，多囊蛋白的主要作用是维持胎儿早期的肾上皮分化和组织。通过 mRNA 水平和免疫组织化学监测，多囊蛋白的表达在囊性上皮细胞中显得较高，表明该疾病并非由蛋白质完全丧失引起。

易卜拉吉莫夫-别斯克罗夫纳亚等人（1997）组装了真实的全长 PKD1 cDNA 并证明了多囊蛋白的体外表达。针对不同的胞外和胞内结构域的多克隆抗体特异性地免疫沉淀体外翻译的多囊蛋白。这组抗体用于确定多囊蛋白在肾上皮和内皮细胞系以及胎儿、成人和囊性来源的组织中的定位。在正常成人肾脏和成熟胎儿肾单位中，多囊蛋白表达仅限于远端肾单位的上皮细胞和血管内皮细胞。仅在损伤诱导的细胞增殖后才观察到近端肾单位的表达。多囊蛋白的表达仅限于肝脏、胰腺和乳腺的导管上皮，并且仅限于正常脑中的星形胶质细胞。研究人员通过组织切片和共聚焦显微镜在培养的肾细胞和内皮细胞中发现了多囊蛋白膜定位的明确证据。当培养的细胞进行细胞与细胞接触时，多囊蛋白定位于接触细胞的侧膜上。数据表明，多囊蛋白可能在上皮细胞分化和成熟以及细胞间相互作用中具有广泛的作用。

▼ 基因功能

有人提出，不同形式的常染色体显性多囊肾病、PKD1 和 PKD2，以及可能的第三种形式，是由共同途径中涉及的相互作用因素的缺陷引起的。两种最常见的 ADPKD 基因的发现为检验这一假设提供了机会。钱等人（1997）描述了 PKD1 基因产物多囊蛋白-1 的 C 末端内以前未被识别的卷曲螺旋结构域，并证明它与 PKD2 基因产物多囊蛋白-2 的 C 末端特异性结合（173910）。还证明了涉及每个 C 末端的同型相互作用。他们表明，自然发生的 PKD1 和 PKD2 致病性突变会破坏它们的关联。钱等人（1997）表明 PKD1 和 PKD2 在体内物理结合，并且可能是参与肾小管形态发生的常见信号级联的伙伴。

齐奥卡斯等人（1997）表明 PKD1 和 PKD2 通过其 C 端胞质尾部相互作用。这种相互作用会导致 PKD1 上调，但不会导致 PKD2 上调。此外，PKD2（而非 PKD1）的细胞质尾部通过卷曲螺旋结构域形成同二聚体，该结构域不同于与 PKD1 相互作用所需的区域。这些相互作用表明 PKD1 和 PKD2 可能通过正常肾小管发生所必需的共同信号传导途径发挥作用，并且 PKD1 需要 PKD2 的存在才能稳定表达。

PKD1被认为编码参与细胞间或细胞基质相互作用的膜蛋白多囊蛋白-1，而PKD2基因产物多囊蛋白-2被认为是通道蛋白。花冈等人（2000）证明多囊蛋白-1和-2相互作用产生新的钙可渗透的非选择性阳离子电流。单独使用多囊蛋白 1 和多囊蛋白 2 都不能产生电流。此外，无法通过卷曲螺旋结构域异二聚化的任一多囊蛋白的疾病相关突变形式不会导致新的通道活性。花冈等人（2000）还表明，在多囊蛋白-1 不存在的情况下，多囊蛋白-2 定位于细胞中，但在多囊蛋白-1 存在的情况下，多囊蛋白-2 易位至质膜。因此，多囊蛋白-1和-2在质膜上共同组装，产生新的通道并调节肾小管的形态和功能。

格林等人（2003）发现哺乳动物多囊蛋白-1 定位于不表达多囊蛋白-2 的细胞表面和内质网（ER）。然而，当这两种蛋白在同一细胞系中共表达时，多囊蛋白-1 与多囊蛋白-2 完全共定位于内质网中。进一步的工作表明，多囊蛋白-1的亚细胞定位取决于多囊蛋白-2与多囊蛋白-1表达的比例，并且多囊蛋白-1的定位可以通过多囊蛋白-2的相对表达水平来调节。

多囊蛋白-1 的大部分细胞外 N 末端由 15 个串联重复的 PKD 重复序列组成（Ibraghimov-Beskrovnaya 等，2000）。位于最后一个 PKD 重复序列和第一个跨膜片段之间的是“蛋冻”受体（REJ）域，最初是在海胆中描述的。紧接着该结构域的是 G 蛋白偶联受体蛋白水解位点（GPS）结构域（Delmas 等，2002）。钱等人（2002）证明多囊蛋白-1 在 GPS 域发生裂解，这一过程需要 REJ 域。大部分 N 末端片段仍然束缚在细胞表面，尽管有少量被分泌。 REJ 结构域中的 PKD1 相关突变会破坏切割，消除多囊蛋白-1 激活信号转导器和转录-1 激活剂的能力，并诱导体外肾小管形成。钱等人（2002）得出结论，多囊蛋白-1 的裂解可能对其生物活性至关重要。

Scheffers 等人使用针对多囊蛋白-1 的各个结构域和针对特定粘附复合物蛋白的抗体（2000）确定多囊蛋白-1 在细胞质中被检测到，并且与 Madin-Darby 犬肾（MDCK）细胞的桥粒共定位，但不与紧密或粘附连接结合。他们使用共焦激光扫描和免疫电子显微镜进一步证实了桥粒定位。通过进行钙转换实验，作者证明了紧密连接的顺序重组，随后是粘附连接，最后是桥粒。仅在桥粒蛋白（125647）掺入桥粒后，多囊蛋白-1 才会对膜进行染色，这表明膜结合的多囊蛋白-1 可能对细胞信号传导或细胞粘附很重要，但对粘附复合物的组装并不重要。

由于来自细胞-细胞和细胞-基质粘附复合物的信号传导调节细胞增殖和极性，Huan 和 van Adelsberg（1999）推测多囊蛋白-1 可能与这些复合物相互作用。他们表明，多囊蛋白-1 与细胞粘附分子 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）和 α-（116805）、β-（116806）和 γ-连环蛋白共定位。 Polycystin-1 与这些蛋白质共沉淀，并在蔗糖密度梯度上与它们共迁移，但它不与粘着斑激酶（600758）（粘着斑的一个组成部分）共定位、共沉淀或共迁移。 Huan 和 van Adelsberg（1999）得出结论，多囊蛋白-1 存在于含有 E-钙粘蛋白和 α-、β- 和 γ-连环蛋白的复合物中。这些观察结果提出了一个问题：PKD 中观察到的细胞增殖和细胞极性缺陷是否是由 E-钙粘蛋白或连环蛋白介导的。

罗多瓦等人（2002）提出了 β-catenin 诱导 PKD1 表达的证据。他们分析了 PKD1 的启动子区域并鉴定了许多反式激活因子，包括 4 个 T 细胞因子（TCF）结合元件（TBE）。当共转染至表达 TCF4（TCF7L2；602228）的 HEK293T 细胞中时，β-连环蛋白诱导含有 6 倍 TBE1 的报告构建体。 TCF4 显性失活或 TBE1 序列缺失会抑制诱导。凝胶位移测定证实TCF4和β-连环蛋白可以与TBE1位点复合，并且稳定转染β-连环蛋白的HeLa细胞响应内源性PKD1 mRNA水平升高。罗多瓦等人（2002）得出结论，PKD1 基因是 β-连环蛋白/TCF 途径的靶标。

易卜拉吉莫夫-别斯克罗夫纳亚等人（2000）表明多囊蛋白-1 位于肾上皮细胞（MDCK）培养物中的细胞与细胞接触处。体外结合测定表明，Ig 样结构域 XI 至 XVI 形成高亲和力的相互作用，而结构域 II 至 V 则以较低亲和力相互作用。针对多囊蛋白-1 的 Ig 样结构域产生的抗体破坏了 MDCK 细胞单层中的细胞间相互作用。作者假设，多囊蛋白-1 的 Ig 样重复序列的相互作用在介导细胞间粘附中发挥重要作用，并且由于多囊蛋白-1 的突变而导致这些相互作用的丧失可能是囊肿发生的重要步骤。

博莱塔等人（2000）描述了一种新的细胞培养系统，用于研究 PKD1 如何调节肾小管分化的后期阶段。他们表明，MDCK 细胞中人 PKD1 的表达减缓了它们的生长，并保护它们免于程序性细胞死亡。表达 PKD1 的 MDCK 细胞也自发形成分支小管，而对照细胞则形成简单的囊肿。细胞增殖和细胞凋亡的增加与囊性疾病的发病机制有关。这项研究表明 PKD1 可能发挥调节这两种途径的作用，使细胞进入导致小管形成的分化途径。

布尼亚等人（2002）表明多囊蛋白-1 的表达激活 JAK（参见 147795）-STAT（参见 STAT1；600555）途径，从而上调 WAF1（CDKN1A；116899）并诱导细胞周期停滞在 G0/G1。他们发现这个过程需要多囊蛋白-2 作为必需的辅助因子。破坏多囊蛋白-1和-2结合的突变阻止了该途径的激活。缺乏 Pkd1 的胚胎具有缺陷的 Stat1 磷酸化和 Waf1 诱导。这些结果表明，多囊蛋白-1 和-2 复合物的一个功能是调节 JAK-STAT 通路，并解释了任一基因的突变如何导致生长失调。

徐等人（2001）提供了多囊蛋白-1 与中间丝网络相互作用的实验证据。他们在犬肾细胞的酵母 2 杂交筛选中发现波形蛋白（193060）结合了小鼠多囊蛋白-1 的 C 末端。从任一肽中删除卷曲螺旋序列就消除了相互作用。通过 GST Pull-down 和体外丝组装分析，他们还发现细胞角蛋白 K8（KRT8; 148060）和 K18（KRT18; 148070）能够结合多囊蛋白-1 的卷曲螺旋区域。犬肾细胞中内源性多囊蛋白-1 的免疫定位显示离散的结节连接染色与细胞角蛋白和桥粒斑蛋白的染色重叠（125647）。 Newby 等人使用共免疫沉淀和共沉降技术（2002）发现，在正常人肾细胞和转基因人 PKD1 小鼠肾细胞的质膜部分中，7% 到 8% 的多囊蛋白-2 与多囊蛋白-1 共定位。从转基因小鼠肾细胞中纯化的多囊蛋白-1 被高度 N-糖基化，并且该蛋白的内切糖苷酶（Endo-H）敏感和成熟的 Endo-H 抗性形式都能够与多囊蛋白-2 相互作用。纽比等人（2002）对这些结果的解释表明，在复杂的糖基化和插入质膜之前，ER/顺式高尔基体中的 2 种蛋白质的早期关联。

布卡诺夫等人（2002）利用 3 维 MDCK 体外肾小管发生和囊肿发生模型证明多囊蛋白-1 是上皮细胞桥粒连接的新成分。与肾小管相比，在囊肿中检测到多囊蛋白-1 mRNA 下调，导致蛋白质表达和定位改变。虽然多囊蛋白-1 定位于 MDCK 小管的基底外侧膜，但仅在囊性细胞的细胞质池中检测到。在肾小管发生的早期阶段，在细胞间接触中未检测到多囊蛋白-1，但在细胞极化和管腔形成时假定其位于基底外侧。在类似的形态学过程中，随着胰腺导管上皮细胞系经历体外分化，导致圆顶形成，多囊蛋白-1 mRNA和蛋白质水平上调。作者提出，多囊蛋白-1 在肾小管上皮基底外侧位置的丢失可能会改变控制正常肾小管发生的关键途径，从而导致囊性转化。

ADPKD 与内皮依赖性血管舒张的改变和血管 NO 生成的减少有关。因此，eNOS（163729）可能对 ADPKD 具有调节作用。为了检验这个假设，Persu 等人（2002）对 173 名不相关的欧洲 ADPKD 患者进行了 ENOS glu298-to-asp（163729.0001）、内含子 4 VNTR 和 -786T-C（163729.0002）多态性的基因分型，并寻找它们对终末期肾病年龄的影响（终末期肾病）。在 93 名男性中，glu298 至 asp 多态性与 ESRD 年龄较低有关。这种效应在与 PKD1 相关且在 45 岁之前达到 ESRD 的男性亚群中得到证实，并且通过 PKD1 相关家族的累积肾脏生存分析得到证实。进一步的研究表明，来自携带 asp298 等位基因的 PKD 男性肾动脉样本中的 NOS 活性降低，与 eNOS 的后修饰和部分裂解有关。在男性中没有发现其他多态性的显着影响，并且在女性中没有发现多态性影响 ESRD 的年龄。佩尔苏等人（2002）得出结论，glu298-to-asp 与 ADPKD 男性子集 ESRD 平均年龄降低 5 岁相关。他们推测，这种效应可能是由于 NOS 活性降低和 eNOS 部分裂解，导致血管生成的 NO 进一步减少。

瑙利等人（2003）表明小鼠体内的多囊蛋白-1和多囊蛋白-2共同分布在肾上皮的初级纤毛中。从缺乏功能性多囊蛋白-1 的转基因小鼠中分离出的细胞形成纤毛，但不会响应生理液流而增加 Ca（2+）流入。针对多囊蛋白-2 的封闭抗体与兰尼碱受体（RYR1; 180901）抑制剂类似地消除了野生型细胞中的流动响应，而 G 蛋白、磷脂酶 C（参见 600220）和肌醇 1,4,5-三磷酸的抑制剂也是如此受体没有影响。这些数据表明，多囊蛋白-1 和多囊蛋白-2 有助于肾上皮初级纤毛的液体流动感觉，并且它们都在相同的机械传导途径中发挥作用。因此，多囊蛋白-1 或多囊蛋白-2 的丢失或功能障碍可能会导致多囊肾病，因为细胞无法感知通常调节组织形态发生的机械信号。 Calvet（2003）复制了人类常染色体显性多囊肾集合管囊肿内部的扫描电子显微照片，显示单个嵌入细胞被主细胞包围，每个主细胞具有 1 个或多个初级纤毛。尽管这些细胞上的纤毛看起来正常，但由于 PKD1 或 PKD2 基因的突变，它们可能存在功能缺陷。

在小鼠肾脏和 MDCK 细胞系中，Chauvet 等人（2004）证明多囊蛋白-1 经历蛋白水解裂解，释放其 C 末端尾部，进入细胞核并启动信号传导过程。使用输尿管结扎模型，他们表明体内发生的裂解与机械刺激的改变有关。据观察，Polycystin-2 可调节 Polycystin-1 C 末端尾部的信号传导特性。肖维等人（2004）得出的结论是，这代表了多囊蛋白-1 将信息直接传递到细胞核的途径。

在 MDCK 细胞中发生核易位后，Low 等人（2006）发现人多囊蛋白-1 的 C 末端尾部与 Stat6（601512）和 P100（602181）相互作用并刺激 Stat6 依赖性基因表达。正常情况下，Stat6定位于肾上皮细胞的初级纤毛；然而，顶端液体流动的停止导致其核易位。 ADPKD 中的囊肿衬里细胞表现出核 STAT6、P100 和多囊蛋白 1 C 末端尾部水平升高。人多囊蛋白-1 C 末端尾部的外源表达导致斑马鱼胚胎中肾囊肿的形成。低等人（2006）得出结论，多囊蛋白 1 C 末端尾部对 STAT6/P100 通路的上调导致肾囊肿特征性的细胞变化。

李等人（2005）发现人胚胎肾细胞中多囊蛋白-2 过度表达导致细胞增殖减少。他们表明，多囊蛋白-2 直接与 ID2（600386）相互作用，并通过 ID2-CDKN1A-CDK2（116953）途径调节细胞周期。 ID2-多囊蛋白-2 相互作用导致 ID2 隔离在细胞质中，并且需要多囊蛋白-1 依赖性的多囊蛋白-2 丝氨酸磷酸化。来自 PKD1 模型的肾上皮细胞显示出细胞周期异常，这种异常可以通过 RNA 干扰介导的 Id2 mRNA 表达抑制来逆转。

西林福德等人（2006）发现 PC1 的胞质尾部与马铃薯蛋白（191092）相互作用，马铃薯蛋白是 MTOR（FRAP1; 601231）激酶活性的调节剂，并且 MTOR 通路在来自人类 ADPKD 患者的囊肿衬里上皮细胞中被不适当地激活楷模。雷帕霉素是 MTOR 的抑制剂，在 2 个孤立的 PKD 模型中可有效减少肾囊肿发生，并且它似乎通过选择性诱导囊肿衬里上皮细胞的凋亡和管腔脱落来减少肾囊肿，至少部分减少。晚期 ADPKD 患者经常接受肾移植而不切除受影响的囊性肾，雷帕霉素通常用于预防移植排斥。西林福德等人（2006）发现，与接受其他抗排斥药物治疗的患者相比，接受雷帕霉素治疗的患者在 24 个月内的天然多囊肾尺寸显着减小。

谢里夫-纳埃尼等人（2009）表明，小鼠 Pkd1 和 Pkd2（他们称之为 Trpp1 和 Trpp2）可以调节拉伸激活的离子通道并参与压力传感。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

苏等人（2018）报道了以 1:3 比例组装的截短的人 PKD1-PKD2（173910）复合物的 3.6 埃冷冻电镜结构。 PKD1 包含一个电压门控离子通道折叠，与 PKD2 相互作用形成结构域交换但非规范的瞬时受体电位通道结构。 PKD1 中的 S6 螺旋在中间断裂，细胞外的一半 S6a 类似于典型瞬时受体电位通道中的孔螺旋 1。 S6b 上三个带正电、面向空腔的残基可能会阻止阳离子渗透。除了电压门控离子通道外，PKD1 中还解析了 5 次跨膜螺旋结构域和胞质 PLAT 结构域。

▼ 测绘

里德斯等人（1985）表明 PKD1 基因座与 16p 上的 α-珠蛋白基因座（HBA1; 141800）密切相关（lod = 25.85, theta = 0.05, 99% 置信限 = 2-11 cM）。在建立这种联系时，他们使用了距 α-珠蛋白簇 3-prime 末端约 8 kb 的高度多态性区域（3-prime-HVR = 3-prime-hypervariable 区域）。在牛津数据中（Reeders，1985），ADPKD 与磷酸乙醇酸磷酸酶（PGP；172280）相比，在 theta = 0.0 时显示出 8.21 的 lod 分数。 PGP 和 HBA 在 theta = 0.0 时的 lod 得分为 11.61。在 13 个南威尔士亲属中，Lazarou 等人（1987）发现 PKD1 和 α-珠蛋白之间的连锁在重组分数为 0.03 时最大 lod 得分为 24.187。尽管存在表型异质性，但他们没有发现连锁异质性的证据。

沃森等人（1987）发现 ADPKD 和 PGP 之间存在紧密联系；重组分数的最大似然值为 0.0，lod 得分为 5.5。结合 ADPKD 与 HVR 连锁数据，这些发现向他们表明 ADPKD 和 PGP 位于 α-珠蛋白簇的 5 素数一侧。 HBAC 基因簇（即着丝粒）的极性尚不清楚。男性中 3-prime-HVR 和 ADPKD 的重组分数略高于女性（Reeders，1986）——这是一个反常的发现。里德斯等人（1985）发现 PGP 和 ADPKD 之间没有明确的重组。 HBAC 位于 ADPKD 的远端，但 PGP 位于 ADPKD 的近端还是远端尚不清楚。关于 HBAC 位置的证据是相互矛盾的，分配时间为 16p13.11 到 16p13.33。里德斯等人（1988）描述了一系列将 PKD1 基因座括起来的连锁标记。杰米诺等人（1990）证明了 DNA 标记 D16S84，在 201 个信息减数分裂中没有显示与 PKD1 的重组。

庞德等人（1992）提出了 PKD1 和 D16S94 之间连锁不平衡的证据。布劳宁等人（1990）进一步确定了 PKD1 基因座附近 16p 上标记的位置。哈里斯等人（1991）鉴定出紧密连锁的微卫星多态性，可用于基于 PCR 的检测，以实现快速、廉价且非放射性的连锁分析方法。

加尔等人（1989）研究了 10 个家庭，这些家庭经常发现这种疾病的早期表现。在所有研究的家族中，染色体 16 α-珠蛋白标记与 ADPKD 基因座之间观察到密切连锁。他们的结论是，没有证据表明早发型和晚发型 ADPKD 家族存在遗传异质性。 Reeders 等人在来自英格兰、苏格兰、荷兰和芬兰东部的 28 个北欧血统中（1987）没有发现 PKD1 与 α-珠蛋白连接异质性的证据（早发性多囊肾病的隐性形式可能与 HBA 无关（Reeders，1986）。）

泽雷斯等人（1993）还调查了 79 名患有常染色体显性多囊肾病（ADPKD）早期表现的儿童。他们属于 64 个家庭（64 名索引患者和 15 名受影响的同胞）。早期表现定义为15岁之前出现的临床表现（高血压、蛋白尿、肾功能受损、肾脏明显肿大）。发现早期 ADPKD 具有很强的家族聚集性；在 64 名指标患者的 65 名同胞中，有 15 名表现出相对早期的表现。另外 10 名无症状儿童在 18 岁之前被超声诊断为 ADPKD。作者指出，同胞的高复发风险对受影响家庭的遗传咨询和临床护理具有重要意义。

Bear 等人报告的 17 个家庭中（1984，1992），Parfrey 等人（1990）发现多囊肾病与 10 种 PKD1 基因座侧翼的多态性 DNA 标记共分离；有 2 个家庭没有发生同隔离，有 5 个家庭由于标记信息不丰富而无法确定连锁。

雷纳宁等人（1987）对一个患有多囊肾病的 4 代芬兰家庭进行了关联研究；该谱系中所有受影响的成员都没有症状，并且没有人出现肾功能衰竭。他们表明该家族的突变与α-珠蛋白簇密切相关。这可能是一种等位基因疾病。 Keith 等人使用来自 CEPH（人类多态性研究中心，巴黎）的一组多代家庭的 DNA（1987）基于40个多态性DNA标记构建了染色体16的遗传图谱。该图谱在男性中的跨度为 142 厘米，略大于之前根据交叉计数估计的 108 厘米。雄性在α-珠蛋白基因簇附近具有较高的重组分数，但雌性在其他区域表现出较高的重组分数。

杰米诺等人（1992）证明 PKD1 基因位于 16p13.3 极其富含 CpG 的 750 kb 片段内。 Somlo 等人完善了该片段中物理映射标记的遗传定位（1992）。

在西班牙人口中，佩拉尔等人（1993）使用 16p 上 PKD1 侧翼的标记位点对来自不同地理区域的 31 个家族进行了分型。多位点连锁分析表明，26个家系由PKD1突变引起，3个家系由PKD1以外的位点突变引起。另外2个家庭不提供信息。使用 HOMOG 测试，他们估计 PKD1 相关突变导致了西班牙 85% 的 PKD 家庭。

日本河豚（Fugu rubripes）的 400 Mb 基因组相对不含重复 DNA，并含有高密度的小内含子基因。桑福德等人（1996）证明多囊肾病 1 和结节性硬化症 2（TSC2; 191092）中的突变基因在河豚基因组中是保守的，它们紧密相连。此外，与 SSTR5 基因（182455）同源的序列被鉴定为 PKD1 的 5 引物，定义了更大的同线性区域。与小鼠和人类的基因组一样，Fugu TSC2 和 PKD1 基因以尾对尾的方向相邻。

PKD1 假基因

PKD1 基因的很大一部分在未知数量的同源基因（HG）中重复，这些同源基因位于染色体 16p13.1 上，与 PKD1 基因具有大约 95% 的同源性（Hughes et al., 1995）。博格丹诺娃等人（2001）检查了这些位于 PKD1 附近的同源基因中的 5 个的表达。他们使用 RT-PCR 对从人类胶质母细胞瘤细胞系中分离出的多聚体中相关的总 RNA 和 mRNA 进行了分析，在该细胞系中多囊蛋白得到了良好的表达。对产物的分析表明，同源物产生具有次优起始密码子的mRNA种类，并且这些mRNA种类不被翻译。博格丹诺娃等人（2001）得出结论，同源物是假基因。

▼ 发病机制

为了阐明调节 ADPKD 肾囊肿生长的分子途径，Song 等人（2009）使用来自 5 个 PKD1 人类多囊肾的不同大小囊肿和最小囊性组织（MCT）的 cDNA 微阵列基因分析。作者发现 PKD1 肾囊肿中肾脏上皮限制基因（例如，肾单位节段特异性标记物和纤毛相关囊性基因，如 HNF1B（189907）、PKHD1（606702）、IFT88（600595）和 CYS1）下调。 PKD1囊肿中上调的基因包括与肾脏发育、丝裂原介导的增殖、细胞周期进展、上皮间质转化、缺氧、衰老和免疫/炎症反应相关的基因。作者认为，Wnt/β-连环蛋白、多效生长因子（例如 VEGF（192240））和 G 蛋白偶联受体（例如 PTGER2（176804））信号的上调与肾囊性生长相关。通过将这些通路与许多失调的转录因子网络整合，包括 SRF（600589），Song 等人（2009）表明，上皮去分化伴随着特定信号通路的异常激活和串扰，可能是 PKD1 囊肿生长和疾病进展所必需的。

▼ 基因结构

休斯等人（1995）确定 14,148 bp PKD1 转录本分布在跨度 52 kb 的 46 个外显子中。

Lantinga-van Leeuwen 等人（2005）确定 PKD1 和 PKD2 基因的启动子区域均不含 TATA，但它们具有 E2F（参见 189971）、EGRF（参见 EGR1；128990）、ETS（参见 600541）、MZF1（194550）的结合位点、SP1（189906）和 ZBP89（601867）。 PKD1 启动子还包含 E 框、MINI（肌肉起始序列）基序和 AP2 结合位点（107580）。小鼠 Pkd1 启动子的删除研究鉴定出能够驱动报告基因表达的 280 bp 片段，而含有较大启动子片段的报告构建体则显示出较低的活性。 280 bp 片段内潜在 E2f 结合位点的突变会降低报告基因活性，表明 E2F 在调节 PKD1 基因的细胞周期依赖性表达中发挥着作用。

▼ 分子遗传学

欧洲多囊肾病联盟（1994）分离出一个编码 14-kb 转录本的基因，该基因在 PKD1 家族中被染色体易位破坏（173900）。事实上，这个不寻常的葡萄牙家族同时患有 PKD 和结节性硬化症（TSC2; 191092），对应到 16p 的同一区域。母亲有一个平衡易位，46,XX t（16;22）（p13.3;q11.21），由她的女儿遗传。另一方面，儿子的核型不平衡 45,XY，16pter-p13.3 和 22pter-q11.21 均为单体。该个体具有结节性硬化症的临床表型，这被认为是由于位于16p13.3内的TSC2基因座在不平衡核型中被删除所致。平衡易位的母女均具有PKD1的临床特征，而母亲的父母细胞遗传学正常，无结节性硬化症的临床特征，超声检查无肾囊肿。平衡易位中的断点位置距离 TSC2 基因座近 20 kb 以上。该联盟分离出一个跨越断点的基因，并将其命名为 PBP（“多囊断点”）。然后他们在其他 PKD1 患者中发现了 PBP 基因的突变。发现的第一个突变是受影响妇女及其受影响父亲（在报告时已死亡）的石蜡包埋组织中 PBP 基因 3-prime 末端内的 5.5 kb 基因组缺失。检测到的第二个重排是 PBP 基因内的 2 kb 基因组缺失，发现有 446 bp 的移码缺失（碱基对 1746 和 2192 之间）。这是一次从头突变。对另一名患者的基因组 DNA 进行测序表明，135 bp 外显子（601313.0001）之后的剪接供体位点 +1 位置处存在 G 到 C 的转变。剪接缺陷导致 PBP 转录本中 135 bp 的框内删除（碱基对 3696 至 3831）。第四名患者的 TSC2 基因和 PKD1 基因均被删除。进一步的研究表明，缺失延伸了大约 100 kb，并且删除了大部分（如果不是全部）PKD1 基因。通过“动物园印迹”，该联盟证明 PKD1 基因在其他哺乳动物物种中是保守的，包括马、狗、猪和啮齿动物。在鸡、青蛙或果蝇中以正常严格杂交没有发现相关序列。万德尔等人（1994）指出，通常使用 3 种解释来解释 PKD1 等疾病的显性遗传：单倍体不足、功能获得性突变（包括显性负效应）和 2 次命中机制（需要第二个体细胞突变）产生有缺陷的细胞）。

哈里斯等人（1990）发现 PKD1 基因座周围的区域异常富含 CpG 二核苷酸。在寻找多囊肾病突变基因的过程中，Gillespie 等人（1991）集中研究 PKD1 基因座两侧的 2 个标记之间区域的 CpG 岛，且间隔小于 750 kb。如此标记的基因之一，ATP6C（108745），是从 HeLa 和培养的囊性肾上皮细胞 cDNA 文库中分离出来的。发现它编码具有 4 个推定跨膜结构域的 155 个氨基酸肽。在所有测试的组织中都发现了相应的转录本，但在大脑和肾脏中含量最多。推导的氨基酸序列与液泡H（+）-ATP酶质子通道的部分序列有93%的相似性。由于突变的质子通道在囊性疾病的发病机制中可能发挥作用，Gillespie 等人（1991）对受影响个体的两个等位基因对应的 cDNA 进行了测序，但发现推导的氨基酸序列没有差异。此外，囊肾中转录本的大小和丰度没有改变。

佩拉尔等人（1995）寻找这种疾病中 PKD1 基因的突变。对基因 3-prime 部分 3 个区域的分析揭示了通过新机制发生的 2 个突变。两者都是同一 75 bp 内含子内的缺失（18 或 20 bp），尽管这些缺失没有破坏内含子边界的剪接供体或受体位点，但它们仍然导致异常剪接。每个案例都会产生两个不同的转录本；一个包含正常删除的内含子，而另一个则由于神秘的 5-prime 剪接位点的激活而删除了 66 bp。缺失突变基因没有产生正常产物。佩拉尔等人（1995）推测异常剪接的发生可能是因为缺失使内含子太小而无法使用真实剪接位点进行剪接体组装。他们还在内含子内发现了一个 9 bp 的直接重复序列，这可能通过促进序列错位来促进内含子删除。

Peral 等人当时只描述了 PKD1 基因的 7 个突变（1996）报道了一项系统筛选，覆盖了由单拷贝 DNA 编码的约 2.5 kb 翻译转录本的近 80%。他们鉴定并鉴定了 6 个新突变，加上之前描述的变化，在研究人群中的检出率达到 10% 至 15%。 PKD1 基因中 PKD1 突变搜索的研究很复杂，因为大多数基因位于染色体 16 上其他地方多次重复的基因组区域。Peral 等人的研究结果（1996）对 PKD1 的基因诊断具有重要意义，因为它们表明大多数突变位于难以研究的重复区域内。他们提供了多囊蛋白的结构图，并指出了迄今为止所描述的突变位点。比较具有较大移码或终止变化的患者与具有更细微的框内变化的患者的表型，没有显示出明显差异，表明它们可能都是失活变化。他们引用了 PKD1 的选择性剪接形式的证据，该形式在内含子 16 中包含一个额外的外显子。包含该外显子将改变阅读框架并导致产生更小的蛋白质产物。因此，他们认为所有 PKD1 突变都可能失活，但典型家族中的突变仅破坏全长多囊蛋白，而与大缺失相关的突变则破坏 PKD1 蛋白的两种形式，从而导致更严重的早发性疾病。

尼奥菲图等人（1996）鉴定了该基因编码区的基因内多态性。 4091 位的丙氨酸由 GCA 或 GCG 编码。在塞浦路斯人群中，这种多态性的杂合度为 35%。尼奥菲图等人（1996）报道这种多态性很容易用 Bsp1286I 酶检测到。鉴于 PKD1 区域的不稳定性，他们认为这种基因内多态性对于信息丰富的家族非常有用。他们还发现了一个 12258T-A 突变，该突变导致了脚本（601313.0006）的提前终止。

Reeders（1992）对 PKD1 提出了一个有趣的 2-hit 突变假说。他指出了一些不寻常的特征，例如大多数肾单位没有可检测到的异常；即使在疾病末期，每个肾脏中约 100 万个肾单位中也只有不到 10% 含有囊肿。此外，肾单位的任何部分，从肾小球到集合管，都可能含有囊肿。该假设表明，在囊肿形成的位点，染色体 16 中发生了体细胞突变，该突变不携带遗传突变。 2次打击模型的预测是，由于单个细胞中发生2次体细胞突变，在没有遗传倾向的人中偶尔会发现肾囊肿。一个或两个肾囊肿是普通人群中常见的放射学发现，并且正如预测的那样，在个体中发现囊肿的可能性确实随着年龄的增长而增加。 2-hit 模型预测 PKD1 中囊肿的数量会随着年龄的增长而增加。

ADPKD 的特点是肾脏以外的多种器官（包括肝脏和胰腺）逐渐形成囊肿。 Watnick 等人使用来自 2 名 ADPKD 捐献者肝囊肿的 DNA（1998）表明基因内体细胞突变（移码、无义密码子、严重剪接突变和杂合性丧失）在肝囊肿中很常见。所有致病突变均显示改变了该基因先前的正常拷贝。这些数据扩展了囊肿发生的二次打击模型，以包括该疾病的第二个局灶性表现。

钱等人（1996）开发了一种从单个囊肿中分离肾囊性上皮的新方法，并表明 PKD1 中的单个肾囊肿是单克隆的。在包囊子集中发现了 PKD1 基因内 2 个紧密连锁的多态性标记的杂合性丢失（LOH）。遗传分析显示，丢失的是正常的单倍型。这些发现为囊肿形成的焦点性质和突变引起疾病的可能机制提供了分子解释。 “第二次命中”的比率很高。必须发生以解释观察到的大量囊肿，向Qian等人建议（1996） PKD1 基因的独特结构特征可能是其突变性的原因（这是在相当多的肿瘤 VAM 中建立的 Knudson 机制的一个显着例子。）他们之前报道了 PKD1 基因内含子 21 内有一个极其不寻常的 2.5-kb 多嘧啶区，他们推测该区负责基因突变率增加（Burn 等人，1995）。钱等人（1996）假设多嘧啶束可能在其转录偶联修复中导致持续错误，从而导致高频率的体细胞突变。因此，他们得出的结论是，从个体肾脏病变的水平来看，PKD1 是一种隐性病症。

PKD1 基因的突变筛选由于转录本大小较大（超过 14 kb）以及同一染色体上编码 75% 蛋白质的基因组区域的重复而变得复杂。重复区域之间的序列相似性排除了对突变的具体分析，因此突变首先在 PKD1 独特的 3 引物区域中被识别。佩拉尔等人（1997）开发了一种新颖的锚定 RT-PCR 方法来扩增 PKD1 的特异性重复区域，使用位于单拷贝区域内的 1 个引物和位于重复区域内的 1 个引物。该策略被纳入对 100 名患者进行的突变筛查中，针对一半以上的 PKD1 外显子（外显子 22 至 46；编码区的 37%），包括重复基因区域内的 11 个外显子（外显子 22 至 32），通过使用蛋白质截断试验（PTT）。通过使用非同位素 RNase 裂解测定（NIRCA），还对 60 名患者的外显子 23 至 36 中的错义变化进行了筛查。Peral 等人通过这种方式（1997）鉴定了 11 个突变，其中 6 个位于重复区域内：3 个终止突变、3 个 1 个核苷酸的移码缺失、2 个剪接缺陷和 3 个可能的错义变化。尽管之前已经描述过 1 个突变，但每种突变仅在 1 个家族中检测到；没有发现突变热点。突变的性质和分布，加上缺乏明确的表型/基因型相关性，表明突变可能使分子失活。佩拉尔等人（1997）推荐 RT-PCR/PTT 作为一种快速有效的方法来检测 PKD1 突变并区分致病性变化和多态性。

康斯坦丁尼德斯等人（1997）报道了一种新的氨基酸多态性ala/val4058，在希腊人和希族塞浦路斯人群中等位基因频率分别为0.88和0.12，杂合度为0.23。 val4058 多态性发生在 ala4091-A/G 多态性的 ala4091-G 等位基因的背景上，先前由 Neophytou 等人描述（1996）和 Peral 等人（1996）。 Constantinides 等人在 44 名日本受试者中没有观察到这两种多态性（1997）表明这些多态性等位基因仅对特定种族群体的连锁分析有用。

试图对 PKD1 基因进行完整突变分析的研究人员面临的一个主要挑战是存在几个同源位点，这些位点也位于染色体 16 上。因为 PKD1 及其同源物的序列在 5 素数区域中几乎相同基因，大多数传统的突变分析方法无法区分 PKD1 中独特出现的序列变异。尽管连锁信息表明 PKD1 突变约占所有常染色体显性 PKD 的 85%，但在 1994 年鉴定该基因后的 4 年时间内，发现的突变相对较少，并且大多数集中在该基因的独特部分。该基因大约 70% 的长度存在于 16p13.1 处的至少 3 个忠实拷贝中。复制区域从外显子 1 延伸到内含子 34，并包括所有插入序列。 PKD1 拷贝被转录，但它们各自的 mRNA 分子可以根据大小与真实的 PKD1 转录物区分开来。此外，PKD1 的平分内含子 21 是一个大约 2.5 kb 的不寻常的聚嘧啶束。该元素也存在于 PKD1 同系物中。

为了研究 PKD1 的重复区域，Watnick 等人（1997）设计了一种新策略，依赖于长程 PCR 和来自基因独特区域的单个基因特异性引物来扩增跨越外显子 23 至 34 的 PKD1 特异性模板。这个 10 kb 模板从基因组 DNA 可用于使用各种基于序列的方法进行突变分析。 Watnick 等人使用这种长程 PCR 策略通过异源双链分析筛选序列变异（1997）确定了几个受影响的个体在外显子 23 和 25 中存在碱基对取代簇。在 2 名患者中，在外显子 23 中发现的这些变化预计会导致蛋白质的一小段氨基酸发生多个氨基酸取代。这种不寻常的碱基对取代簇表明突变可能是由 PKD1 基因的独特结构特征引起的。肾囊肿是由体细胞突变和高频率的“二次打击”引起的观察结果表明，肾囊肿是由体细胞突变引起的。这在遗传性多囊肾病中也暗示着一种不寻常的突变机制。沃特尼克等人（1997）观察到 PKD1 基因在内含子 1、21 和 22 内有 3 个长的多聚嘧啶束，其中最长的内含子 21 为 2.5 kb。内含子 21 中的多聚嘧啶束是当时测序的最长的多聚嘧啶束，包含 23 个多聚嘧啶束。镜像重复序列的茎长度至少为 10 个核苷酸。他们预测，在适当的条件下，镜像重复很可能形成由三螺旋构象组成的H-DNA结构。三螺旋结构可以促进培养细胞的局部诱变。聚集的多个碱基对取代的不寻常模式与与三螺旋形成相关的模式一致。

罗尔夫塞玛等人（1997）通过使用蛋白质截断测试减少了 HG 区域引起的突变检测问题。他们鉴定了 8 个新突变，其中 7 个位于 PKD1 基因的重复部分（例如 601313.0008）。

沃特尼克等人（1997）设计了一种 PKD1 重复区域突变检测策略。该方法使用 1 个基因特异性引物 PKD1 作为锚定点，与重复部分的引物结合来扩增 PKD1 特异性模板，该模板大约 10 kb 长，包括外显子 23 至 34 或外显子 23 至 38。他们证明一旦 3-prime 长程 PCR 产物（3-prime-LR）被充分稀释以消除基因组污染，它就具有 PKD1 特异性，并且可用于其中包含的任何外显子的巢式 PCR。然后可以使用异源双链或单链构象多态性（SSCP）分析等传统方法分析这些产物的 PKD1 突变。 Watnick 等人使用这种技术（1997）在两个不相关的个体中发现了一个涉及外显子 23 的几乎相同的碱基对转换的异常簇。预计这些变化将导致一小段蛋白质中出现多个非保守氨基酸取代。这些突变的不寻常模式及其明显的孤立起源促使 Watnick 等人（1998）测试这些序列差异是否可能是通过基因转换产生的，因为已知假基因是通过这种机制突变的库，导致许多其他疾病，例如戈谢病和由于 21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺增生。 201910）。利用限制性消化模式的变化，他们表明这些序列替换也存在于仅含有 PKD1 同源物的啮齿动物-人类体细胞杂交体中。此外，在一些受影响和未受影响个体的总 DNA 中也检测到了这些变化，这些个体的 PKD1 基因拷贝中不存在这种突变。尽管先天性肾上腺增生症的基因突变体 PKD1 和 CYP21 在某些方面彼此相似，但它们的同源位点的数量和接近程度不同。 PKD1 基因至少复制 3 个拷贝，距离兆碱基远，而 CYP21 只有 1 个串联重复单元。已在染色体 12 上的冯维勒布兰德因子基因（VWF; 613160）中描述了多个相邻核苷酸取代，模拟了位于染色体 22 上的假基因的序列（Eikenboom 等人，1994）。穆尔蒂等人（1994）证明了小鼠种系中未连锁序列之间的基因转换。基因转换首先在酵母中进行了广泛研究，是遗传信息的非互惠交换。基因转换和重组可能是涉及同源序列配对的相关过程，不同之处在于在基因转换中，遗传信息从供体基因转移到受体，而供体在此过程中不被修饰。 PKD1 及其同源物都包含位于相邻内含子中的不寻常的多嘧啶束，这一事实可能会促进非相互重组，从而导致基因转换。他们推测这些多嘧啶束在适当的条件下形成三螺旋，可以想象，这可能通过一种以上的机制促进诱变。基因转换也可能是 PKD1 基因体细胞和种系突变率明显较高的原因。多囊肾病的发病率估计高达千分之一，并且所需的高体细胞突变率（每个突变都有单独的第二个突变事件）表明存在高种系突变。此外，PKD1 基因中的体细胞突变可能代表 PKD2 和 PKD3 多囊肿情况下的第二次突变（Germino，1998）。

托马斯等人（1999）的结论是，当应用长程 PCR 来识别 PKD1 基因重复部分的突变时，再加上现有的突变检测方法，实际上可以筛查整个这个大而复杂的基因的突变。通过内含子 1 中的 PKD1 特异性引物，他们使用包含 PKD1 基因外显子 2 至 15 的约 13.6 kb PCR 产物，通过直接序列分析来寻找突变。该区域包含 PKD1 基因产物多囊蛋白的大部分预测胞外结构域，包括 16 个新的 PKD 结构域，这些结构域与许多细胞粘附分子和细胞表面受体中发现的免疫球蛋白样结构域相似。在 24 名无关患者中，发现了 7 个新突变：2 个缺失（1 个 3 kb，另一个 28 bp）、1 个单碱基插入和 4 个核苷酸取代（1 个剪接位点、1 个无义和 2 个错义）。其中五个突变预计会导致蛋白质提前终止。还发现了 2 个编码多态性和 18 个沉默多态性。

众所周知，常染色体显性多囊肾病的几种最严重的并发症（例如颅内动脉瘤）聚集在家族中。沃特尼克等人（1999）描述了 PKD1 特有的外显子 15 中的 4 bp 簇。在此位置设计了正向和反向 PKD1 特异性引物，通过使用长程 PCR 扩增外显子 11 至 21 的基因区域。所描述的 2 个模板用于分析选择用于研究的 35 个家系，因为它们包括患有颅内动脉瘤和/或极早发疾病的个体。沃特尼克等人（1999）鉴定了 8 个新的截短突变、在一组对照中未发现的 2 个错义突变以及几个信息多态性。许多多态性也存在于染色体 16 上的同源位点中，支持了它们可能作为 PKD1 基因遗传变异储存库的观点。令他们惊讶的是，沃特尼克等人（1999）发现 3 个孤立确定的谱系在外显子 15（601313.0014）中具有相同的 2-bp 缺失。

罗塞蒂等人（2001）开发了扩增所有 PKD1 编码区的方法，并使用蛋白质截短测试和直接测序在 131 名无关的 ADPKD 患者中筛选突变。在 57 个家庭中发现了突变，并且包括该队列中先前确定的 24 个变化，155 个家庭的检出率为 52.3%。突变分布在该基因的所有区域，从外显子 1 到外显子 46，没有发现明显的热点。该基因的单拷贝和重复区域之间的突变频率没有显着差异，但该基因的 3-prime 半区的突变频率是 5-prime 半区的两倍多。大多数突变预计会通过无义突变（32%）、插入或缺失（29.6%）或剪接变化（6.2%）截断蛋白质，尽管这些指趾因所采用的方法而存在偏差，并且在测序区域中，大约 50所有突变的百分比是错义或框内的。其他研究表明基因转换可能是 PKD1 突变的重要原因，但 69 个不同突变中只有 3 个与 PKD1 样 HG 序列匹配。计算出相对较高的新 PKD1 突变率，每代 1.8 x 10（-5）个突变，与已识别的许多不同突变（81 个谱系中的 69 个）一致，并表明针对突变等位基因的显着选择。在这项研究中，超过 50% 的突变检出率与其他大型多外显子基因的突变检出率相当，并显示了 DNA 诊断这种疾病的可行性。

佩里霍特等人（1999）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）扫描 146 名法国无关 ADPKD 患者的大型队列中 PKD1 基因非重复区域的突变。他们鉴定了几个新的突变：3个移码突变、2个无义突变、2个错义突变、9个核苷酸框架中的1个插入、3个内含子变异和几个多态性。 Perrichot 等人称其中一种突变为 W4139X（601313.0015）（1999）是第四个报道的 PKD1 基因的从头突变。在 1 个家庭中，最近一代的一名成员在子宫内就被诊断出患有这种疾病，因此怀疑存在预期。这项研究是在法国西部凯尔特地区布列塔尼的患者中进行的。 Simon 等人之前在布列塔尼进行的一项流行病学研究（1996）发现这种疾病的发生率接近千分之一。

科普泰德斯等人（2000）首次提供了多囊蛋白 1 和 2 相互作用的直接遗传证据，可能是更大复合体的一部分。在常染色体显性 PKD1 患者肾脏的囊性 DNA 中，作者发现，不仅某些囊肿的 PKD1 基因存在体细胞突变，其他囊肿的 PKD2 基因也存在体细胞突变，从而产生两个基因均发生突变的跨杂合状态。 PKD1基因的突变具有生发性质，PKD2基因的突变具有体细胞性质。作者表示，据他们所知，这是跨杂合子模型作为人类疾病发展机制的首次证明。在黑腹果蝇中，Delgado-Rodriguez 等人已经利用了 2 个隐性突变（多翼毛和 Flare-3）的跨杂合情况（1999）开发了翼斑测试，可识别遗传毒性物质。

Koptides 和 δs（2000）回顾了 ADPKD 的分子遗传学和分子发病机制。他们回顾了支持或可能反驳 2 次命中假说的数据，以及支持跨杂合子囊肿发生模型的其他数据。

Bouba 等人对长程 PCR 产物进行了逐个外显子 SSCP 分析（2001）在来自希腊和塞浦路斯的 53 个希腊 ADPKD 家族中对 PKD1 基因的部分重复区域进行了系统筛查。筛选的区域（外显子 16-34）占 PKD1 编码序列的 23%，并鉴定出 8 个可能的疾病突变：5 个缺失和 3 个错义突变。在一个家族中，外显子 20 和 21 中分别有 3 bp 和 8 bp 缺失在同一 PKD1 染色体上共同遗传，导致母亲和 3 个儿子患病。还检测到 11 个基因内多态性，代表中性或编码变异，证实了之前关于 PKD1 基因容易发生突变的建议。

裴等人（2001）报道了对一个受到广泛影响的纽芬兰家庭的研究，其中似乎存在由孤立分离的 PKD1 和 PKD2 突变引起的双系多囊肾病。 PKD1 和 PKD2 基因均发生突变的杂合子（转杂合子）受影响的成员比仅其中 1 个基因发生突变的成员具有更严重的临床病程。

McCluskey 等人在 17 名患有 PKD1 相关常染色体显性 PKD 的无亲缘关系的澳大利亚个体中进行了研究（2002）筛选了 PKD1 基因重复区域中的致病突变。他们鉴定出 12 种可能致病的新 DNA 变异。基因重复区域缺陷的患者占63%。加上之前检测到的基因 3-prime 区域的突变，该研究的总体突变检出率为 74%。他们还检测到 31 个变异（9 个是新的，22 个是之前发表的），这些变异不与疾病分离，被认为是多态性。 9 个新的多态性中有 3 个是错义突变，可预测对蛋白质构象的影响，强调了 PKD1 突变筛选中的解释问题。

井上等人（2002）检查了日本 ADPKD 患者的 PKD1 突变。检测到六种新的链终止突变。他们得出的结论是，日本 ADPKD 患者的大多数 PKD1 突变都是新的，并且绝对具有致病性。一个谱系与 PKD1 或 PKD2 均没有关联。

埃欧等人（2002）描述了韩国患者 PKD1 基因的 3 种新突变。在这项研究中，来自受影响个体和之前报道的韩国 PKD1 突变的临床数据表明，具有移码或无义突变的患者比具有错义突变的患者更容易发生终末期肾衰竭。

颅内动脉瘤的家族聚集性表明遗传因素在 ADPKD 的病因学中很重要。罗塞蒂等人（2003）描述了 58 个患有血管并发症的 ADPKD 家族的突变特征； 51 例为 PKD1（88%），7 例为 PKD2（12%）。与 87 个对照谱系相比，血管群中 PKD1 突变的中位位置显着更靠 5 素位置（氨基酸位置 2163 与 2773，p = 0.0034）。具有动脉瘤破裂、早期破裂或具有超过 1 个血管病例的家族的血管群体亚群的中位突变位置甚至进一步为 5 素数。

痛风等人（2007）回顾性审查了已发表的 PKD1 基因变异，并检测到 771 个变异中的 39 个存在错误（5.06%）。一切都源于人为处理错误。由于同行评审的出版物并不能保障那些考虑未知变异的临床意义的人，作者建议，拟议的人类变异组项目的新变异报告应采用自动报告和专家审查。错误分为三类：分配错误、计数错误和印刷错误。已发布错误变异报告表及更正。

▼ 动物模型

希梅尔鲍尔等人（1991, 1992）绘制了 2 个人类 cDNA 克隆图谱，这些克隆源自小鼠基因组中 PKD1 侧翼标记之间的区域。通过对重组自交系和体细胞杂种的研究，他们发现PKD1区域标记对应到小鼠染色体17。

阿齐兹等人（1993, 1994）证明小鼠 Ke6 基因（601417）参与 2 种不同的 PKD 小鼠模型中多囊肾的表现。 HKE4（601416）和 HKE6 基因分别位于小鼠染色体 17 和人类染色体 6 上的主要组织相容性复合体中。

奥尔森等人（1996）使用体细胞杂交、B x D 重组自交系和荧光原位杂交将 Pkd1 基因座定位到小鼠染色体 17。该基因位于先前定义的保守同线性组内，该同线性组包括结节性硬化症-2（TSC2; 191092）的小鼠同源物，并与 α-珠蛋白假基因连接。与人类对应物一样，小鼠 Tsc2 和 Pkd1 基因以尾对尾的方向排列，两个基因的多腺苷酸化信号之间的距离仅 63 bp。

洛宁等人（1997）研究了 PKD1 基因的小鼠版本。预测的蛋白质与人类 PKD1 具有 79% 的一致性，并且包含人类序列中识别的大部分结构域。与人类一样，小鼠同源物是从一个独特的基因转录而来的，并且不存在转录的、密切相关的拷贝。在外显子 12 和 13 的连接处，鉴定出几种不同的剪接变体，这些变体导致预测的可以分泌的蛋白质。这些形式主要存在于新生儿大脑中，而在肾脏中，与先前描述的人类RNA同源的转录物占主导地位。

卢等人（1997）通过同源重组将 Pkd1 截短突变引入小鼠体内，该突变模仿了人类 ADPKD 中发现的突变。杂合子没有明显的表型，而纯合子在围产期死亡，伴有肾囊肿大、胰管囊肿和肺发育不全。肾囊肿在胚胎第 15.5 天开始在近端小管中形成，并迅速进展以取代整个肾实质。囊肿形成的时间表明，在肾脏和胰腺管状结构的伸长和成熟过程中，全长多囊蛋白是正常形态发生所必需的。肝和胰腺囊肿在 ADPKD 中相当常见（Gabow，1993），但很少具有临床意义。小鼠身上发生的、在儿童期多囊病中发现的肺发育不全可能是由于羊水过少和肾脏增大引起的腹胀造成的。尽管大约 30% 的 ADPKD 患者出现肝囊肿，但令人惊讶的是，在纯合突变小鼠中没有观察到肝囊肿。多囊蛋白正常表达的组织如心肌和血管平滑肌也没有异常。这些发现表明，动脉瘤等血管异常可能是继发现象，实际上这些异常通常归因于高血压的发生。然而，金等人（2000）证明了 PKD1 突变在血管脆性中的主要作用。他们发现，通过敲除产生的突变等位基因纯合的小鼠胚胎表现出皮下水肿、血管渗漏和血管破裂，最终在胚胎第15.5天导致死亡。存在肾脏和胰腺导管囊肿。他们在正常内皮和周围血管平滑肌细胞中检测到多囊蛋白-1。这些数据揭示了多囊蛋白-1 在维持脉管系统和上皮结构完整性方面的必要作用，并表明 PKD1 突变的性质导致了 ADPKD 的表型变异。

普里查德等人（2000）培育出带有大约 30 个 108 kb 人类基因组片段拷贝的转基因小鼠，其中包含整个常染色体显性多囊肾病基因 PKD1。两个这样的细胞系产生全长 PKD1 mRNA 和多囊蛋白-1 蛋白，它们受到发育调节，类似于内源性模式，在肾脏胚胎发生和新生儿生命期间表达，但在肾脏发育结束时显着减少。两个品系的转基因动物通常表现出多个肾微囊，主要是肾小球来源的。还观察到 ADPKD 的特征性肝囊肿和胆管增生。为了测试转基因的功能，用 Pkd1del34 敲除小鼠培育动物（Lu et al., 1997）。两种转基因系都挽救了胚胎致死的 Pkd1del34/del34 表型，证明人多囊蛋白-1 可以补偿内源蛋白的损失。获救的动物在成年后仍能存活，但其中一半以上在晚年患上肝囊性疾病，与老年 Pkd1del34/+ 动物的表型相似。作者假设正常 PKD1 的过度表达可以引发疾病表型，这表明多囊蛋白-1 的表达水平可能与人类疾病有关。

克莱梅诺娃等人（2001）发现 Tsc2 抑癌基因 1 个等位基因种系失活的大鼠会患上早发性严重双侧多囊肾病，与 PKD1 和 TSC2 基因种系共缺失引起的人类邻近基因综合征相似。多囊大鼠肾细胞保留了 2 个正常的 Pkd1 等位基因，但 Tsc2 无效，并且表现出侧膜定位的多囊蛋白-1 缺失。在马铃薯缺陷细胞中，多囊蛋白-1 的细胞内转移被破坏，导致多囊蛋白-1 被隔离在高尔基体中，Tsc2 的重新表达恢复了正确的多囊蛋白-1 膜定位。这些数据确定马铃薯蛋白是多囊蛋白-1 功能定位的决定因素，并且可能是常染色体显性多囊肾病严重程度的决定因素。

博尔特等人（2001）描述了 Pkd1 基因携带靶向突变的小鼠，该突变通过使用 lacZ 报告基因定义了其表达模式。尽管杂合的成年小鼠出现肾和肝囊肿，但纯合胚胎在胚胎第 13.5 至 14.5 天死于原发性心血管缺陷，包括右心室双流出、心肌紊乱和房室间隔异常。骨骼发育也受到严重损害。这些异常与 Pkd1 表达的主要位点相关。在肾发生过程中，从胚胎第 15.5 天开始，Pkd1 在成熟的肾小管上皮细胞中表达。这种表达与 Pkd1 或 Pkd2 突变的转基因小鼠中包囊形成的开始相一致，支持多囊蛋白-1 和多囊蛋白-2 在体内相互作用的假设，并且它们不能相互作用导致肾小管形态和功能异常。

卢等人（2001）报道了 Pkd1 中具有无效突变的靶向突变体的产生及其与 Pkd1 中带有截短突变的 del34 突变体相比的表型特征。无效纯合子比 del34/del34 发展出更具侵袭性的肾脏和胰腺囊性疾病。此外，两种纯合突变体均出现羊水过多、胎儿水肿、隐性脊柱裂和骨软骨发育不良。杂合子也会发展成成人发病的胰腺疾病。 del34 纯合子继续产生突变型多囊蛋白-1，从而为 2 次命中模型中 ADPKD 囊肿上皮细胞中免疫反应性多囊蛋白-1 的增加提供了可能的解释。作者得出结论，多囊蛋白-1 的缺失会导致囊肿形成和骨骼发生缺陷，并且多囊蛋白-1 可能对上皮和软骨细胞的发育至关重要。

为了研究 Pkd1 突变体的分子缺陷，Muto 等人（2002）生成了一个样本，其中有针对性地删除了 Pkd1 的 2 至 6 号外显子。纯合胚胎（Pkd1 -/-）出现水肿、心脏圆锥干缺陷和肾囊肿。在 Pkd1 -/- 胚胎中，心脏和肾脏中的 β-catenin 以及心脏中的 c-myc（190080）总蛋白水平降低。在 Pkd1 -/- 的肾脏中，当胚胎发生囊肿时，肾小管基底外侧膜中的 E-cadherin 和 Pecam1（173445）的表达减弱，而 Egfr（131550）和 Gab1（604439）的酪氨酸磷酸化持续增强。 15.5 至 16.5 天。母体给予吡格列酮（一种噻唑烷二酮化合物）可解决 Pkd1 -/- 的这些分子缺陷。吡格列酮治疗提高了 Pkd1 -/- 胚胎的存活率，并改善了心脏缺陷和肾囊肿发生的程度。吡格列酮长期治疗改善了成人 Pkd1 +/- 的内皮功能。作者得出的结论是，在 Pkd1 -/- 胚胎中观察到的分子缺陷导致了 ADPKD 的发病机制，并且噻唑烷二酮类对受多囊蛋白-1 丢失影响的途径具有补偿作用。

吴等人（2002）研究了多囊肾病小鼠模型中反式杂合突变的作用。在 Pkd1 +/-、Pkd2 +/- 和 Pkd1 +/- : Pkd2 +/- 小鼠中，肾囊性病变轻微且可变，对 1 年生存没有不利影响。与囊肿形成的 2-hit 机制一致，Pkd2 +/- 小鼠中大约 70% 的肾囊肿表现出多囊蛋白-2 表达的均匀缺失。然而，跨杂合子 Pkd1 +/- : Pkd2 +/- 小鼠中的囊性疾病的严重程度超过了基于单杂合子小鼠中囊肿形成的简单相加效应所预测的严重程度。这些数据表明“反式”具有修饰作用。囊性肾病中的多囊蛋白基因，并提示阈值效应对囊肿形成和生长的贡献。

Lantinga-van Leeuwen 等人（2004）培育出携带亚等位 Pkd1 等位基因（Pkd1nl）的小鼠，在纯合小鼠中仅产生 13% 至 20% 正常剪接的 Pkd1 转录本。纯合 Pkd1nl 小鼠可存活，显示双侧增大的多囊肾。此外，纯合子 Pkd1nl 小鼠表现出胰腺和肝胆管扩张以及心血管异常，其致病特征与人类 ADPKD 表型相似。作者得出的结论是，减少 Pkd1 的剂量足以引发囊肿发生和血管缺陷，并且低 Pkd1 基因表达水平可以克服 Pkd1 敲除小鼠中出现的胚胎致死性。 Lantinga-van Leeuwen 等人（2004）假设，在患者中，由于遗传、环境或随机因素，正常等位基因的 PKD1 表达降低至临界水平以下，可能导致肾脏囊肿形成和 ADPKD 的其他临床特征。

人类 PKD1 基因的同源物对应到猫染色体 E3。杨等人（2005）证明猫多囊肾病与该区域有关。

皮昂泰克等人（2007）发现，小鼠 Pkd1 基因在出生后第 13 天之前失活会在 3 周内导致严重的肾囊肿，而在第 14 天或之后失活则仅在 5 个月后导致囊肿。在这两种情况下，囊肿均起源于所有管状节段。 Pkd1 失活反应的突然变化对应于肾脏生长的制动点和基因表达的显着变化。皮昂泰克等人（2007）得出结论，PKD1 失活的病理后果是由发出肾脏终末成熟信号的发育开关定义的。

结节性硬化症患者经常会出现肾囊肿，而具有 PKD1 基因遗传性共缺失的患者会出现严重的早发性多囊肾。 Bonnet 等人使用模型（2009）表明，Tsc1（605284） +/-、Tsc2 +/- 和 Pkd1 +/- 小鼠的许多最早病变并未表现出 mTOR 的激活，证实了肾囊肿发生的不依赖于 mTOR 的途径。作者利用 Tsc1/Pkd1 和 Tsc2/Pkd1 杂合双突变体，显示了 hamartin 和 tuberin 与多囊蛋白-1 之间的功能配合以及对肾初级纤毛长度的影响。 Tsc1、Tsc2 和 Pkd1 基因产物有助于调节肾小管、肾上皮细胞和囊前肝胆管细胞中的初级纤毛长度。 Bonnet 等人与纤毛调节细胞极性的功能一致（2009）发现许多来自 Tsc1、Tsc2 和 Pkd1 杂合小鼠的分裂前肾小管和肝胆管细胞高度错误定向。邦内特等人（2009）提出细胞极性缺陷可能是与 TSC1、TSC2 和 PKD1 相关的囊性疾病的基础，并且靶向该途径可能具有关键的治疗益处。

高仓等人（2009）表明，在使用 Mx1Cre（+）等位基因的 Pkd1 成人失活小鼠模型中，肾损伤导致大量囊性病变。囊肿用集合管/小管标记物 Dolichos biflorus 凝集素进行标记，该标记与集合系统中 Cre 介导的重组位点相关。 BrdU 标记显示囊肿内衬上皮细胞由响应肾损伤的再生细胞组成。高仓等人（2009）提出了多囊蛋白-1 在肾损伤和修复中的作用，并提出肾损伤可能构成“第三次打击”。导致成年后囊肿迅速形成。

库尔贝戈维奇等人（2010）通过同源重组引入沉默标签，从 Pkd1-BAC 中产生 3 个转基因小鼠系，以在天然组织内持续表达野生型基因组 Pkd1 并进行时间调控。小鼠以拷贝依赖性方式在肾外和肾组织中特异性地过度表达 Pkd1 转基因，其表达量是 Pkd1 内源水平的 2 至 15 倍。所有转基因小鼠均重复出现肾小管和肾小球囊肿，导致肾功能不全。 Pkd1（TAG）小鼠还表现出肾纤维化和乳头钙沉积，让人想起肾结石，这在 ADPKD 中经常观察到。与人类 ADPKD 类似，这些小鼠始终表现出肝纤维化和约 15% 的肝内胆管囊肿，女性优先。很大一部分小鼠出现心脏异常，伴有严重的左心室肥大、主动脉弓明显扩张和/或瓣膜狭窄和钙化，这些都对功能产生了深远的影响。 Pkd1（TAG）小鼠偶尔表现出脑损伤，并有破裂和未破裂脑动脉瘤的证据。

采用靶向敲除和过表达相结合的方法，分别对多囊肝病中的 2 个突变基因（PCLD1, 174050；PCLD2, 617004）、Prkcsh（177060）和 Sec63（608648）以及多囊肾病中的 3 个突变基因 Pkd1、Pkd2和 Pkhd1，Fedeles 等人（2011）在小鼠中得出了一系列囊性疾病的严重程度。除了 Pkd2 完全丧失之外，这些基因的所有组合中囊肿的形成均通过改变 Pkd1 的表达而受到显着调节。蛋白酶体抑制增加了缺乏 Prkcsh 的细胞中 Pkd1 的稳态水平，并减少了常染色体显性多囊肝病模型中的囊性病变。费德勒斯等人（2011）的结论是 PRKCSH、SEC63、PKD1、PKD2 和 PKHD1 形成一个相互作用网络，其中 PKD1 作为速率限制组件。

马等人（2013）指出，与 Pkd1 或 Pkd2 的丢失一样，鞭毛内转移消融后纤毛的丢失会导致动物模型中囊肿的形成。马等人（2013）将小鼠中 Pkd1 或 Pkd2 的条件失活与鞭毛内转运基因 Kif3a（604683）和 Ift20（614394）的条件失活相结合。他们发现，在 Pkd1 或 Pkd2 丢失后，需要结构完整的纤毛来促进囊肿生长。相比之下，鞭毛内转移丧失后，包囊发育不需要 Pkd1 或 Pkd2。此外，纤毛和 Pkd1 或 Pkd2 的联合损失显着减慢了所有老鼠肾单位节段和肝脏中的细胞生长和囊肿形成。马等人（2013）得出结论，PKD1 和 PKD2 抑制纤毛依赖性增殖途径，从而导致囊肿形成。该信号传导途径似乎孤立于 MAPK/ERK、MTOR 或 cAMP 的信号传导。

▼ 历史

尚穆根等人（1971）报道了一个可能暗示遗传性球形红细胞增多症（见 182900）和多囊肾病之间联系的家族。一名父亲和 3 个孩子都患有这两种疾病。父亲的另外三个孩子和 4 个兄弟姐妹被认为没有患这两种疾病。然而，没有其他关于染色体 16 或染色体 4（参见 173910）上球形红细胞增多基因座位置的建议，其中成人多囊肾病的基因已被定位。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 多囊肾病 1
PKD1、IVSDS、G-C、+1

在患有多囊肾病 1（PKD1; 173900）的先证者中，欧洲多囊肾病联盟（1994）在 PKD1 基因中发现了 4 个突变，其中包括剪接供体位点 +1 处的 G 到 C 转变。 135 bp 外显子，导致 3696-3831 碱基对的框内删除。先证者来自一个大家庭，该病可以追溯到3代。在一名父母和两名受影响的同胞中，异常转录本与 PKD1 分离。

.0002 多囊肾病 1
PKD1、GLN1273TER

图尔科等人（1995）使用位于 PKD1 基因 3-prime 独特区域的引物对进行 PCR，并对来自意大利北部的 20 名不相关的 ADPKD 先证者（PKD1; 173900）进行异源双链 DNA 分析，这些先证者都是先前研究中发现的家庭成员。表明与 PKD1 的连接。他们在同一家庭的 5 名受影响个体中发现了新的异常条带，而 13 名未受影响的家庭成员中则没有这些条带。克隆和自动 DNA 测序揭示了已发表的 cDNA 序列的核苷酸 3817 处存在 C 到 T 的转变，从而产生了提前终止密码子。该突变将谷氨酰胺的 CAG 密码子更改为 TAG 琥珀终止密码子（Q1273X）。该突变破坏了 MspA1I 限制位点，并且在所有受影响家族成员的基因组 DNA 上观察到异常限制模式。对外周血白细胞 mRNA 进行的 RT-PCR 和限制性分析表明，在受影响的成员中，存在突变体和正常转录本。在其他研究家族的先证者中没有发现这种突变。这似乎是 PKD1 基因中描述的第一个无义突变。

.0003 多囊肾病 1
PKD1，15-BP DEL

Peral 等人在多囊肾病（PDK1; 173900）家族中发现了 6 个新突变（1996）是一个框内 15 bp 缺失，删除了氨基酸 3747 和 3753 之间的 5 个氨基酸，RQVRL。该缺失可能是由 2 个直接重复的 7 bp 序列的错位促进的。重复的序列意味着无法确定删除的精确区域。

.0004 多囊肾病 1
PKD1，ARG4227TER

佩拉尔等人（1996）通过 SSCP 分析多囊肾病患者的 PKD1 基因发现异常片段（PKD1; 173900）。直接测序揭示了 C 到 T 的转变，将 arg4227 密码子 CGA 更改为终止密码子 TGA，并产生比正常蛋白质短 76 个氨基酸的预测截短蛋白质。两名受影响的亲属也发现了同样的异常。

.0005 多囊肾病 1
PKD1、GLN3837TER

佩拉尔等人（1996）对一名多囊肾病（PKD1; 173900）患者进行 SSCP 分析，然后进行直接测序，结果发现 PKD1 基因中存在 gln3837-to-ter（CAG-to-TAG，Q3837X）突变。该突变废除了 PvuII 限制性位点，这被用来确认其他 2 名受影响亲属的突变。

.0006 多囊肾病 1
PKD1、CYS4086TER

在一个患有多囊肾病（PKD1; 173900）的塞浦路斯大家庭中，Neophytou 等人（1996）在 PKD1 基因 3 引物区第 12258 位发现了 T 到 A 的核苷酸取代，导致 cys4086 到 ter 突变（C4086X）。提前终止密码子预计会从基因产物的 C 端胞内结构域中去除 217 个氨基酸。

.0007 多囊肾病 1
PKD1，TYR3818TER

佩拉尔等人（1996）描述了一名患有严重多囊肾病的儿童的 PKD1 基因中的 tyr3818-to-ter（Y3818X）突变（PKD1; 173900）。他们在她临床正常的双胞胎兄弟和她患有典型成人发病疾病的父亲中发现了相同的突变。由于相同的稳定突变与该家族中截然不同的疾病严重程度相关，Peral 等人（1996）提出少数改变因素可能从根本上影响 1 型多囊肾病的病程。

.0008 多囊肾病 1
PKD1，12036G-A

Roelfsema 等人在患有常染色体显性多囊肾病（PKD1; 173900）的荷兰裔个体中（1997）使用蛋白质截断试验（PTT）来检测 PKD1 基因的突变。由于 PTT 只检测到终止突变，因此他们发现的所有突变要么是导致终止密码子的碱基替换，要么是移码。在 4 个案例中，存在导致移码的小缺失；在 3 个人中发现碱基替换。其中之一是外显子 44 中核苷酸 12036 的 G 到 A 转换。该转换创建了一个新的 Sau3AI 限制性位点并消除了一个 AvaII 位点。

.0009 多囊肾病 1
PKD1、28-BP DEL、NT6434

Thomas 等人对 24 名无关的常染色体显性多囊肾病（173900）患者进行了长程 PCR 和直接序列分析（1999）鉴定了 PKD1 基因中的 7 个新突变，其中之一是涉及外显子 15 中核苷酸 6434-6461 的 28 bp 缺失。

.0010 多囊肾病 1
PKD1、IVS14AS、G-A、-1

Thomas 等人发现的 7 个独特突变之一（1999）多囊肾病（PKD1; 173900）患者中存在剪接突变，即内含子 14 受体位点 -1 位置处的 G 到 A 转变。

.0011 多囊肾病 1
PKD1、ARG324LEU

Thomas 等人发现的 7 个独特突变之一（1999）通过对多囊肾病（PKD1; 173900）患者的 PKD1 基因进行长程 PCR 和直接测序，发现外显子 5 中存在 arg324 至 leu（R324L）突变。

.0012 多囊肾病 1
PKD1、LEU845SER

Thomas 等人发现的 7 个独特突变之一（1999）通过对多囊肾病患者的 PKD1 基因（PKD1; 173900）进行长程 PCR 和直接测序，发现外显子 11 中存在 leu845 至 Ser（L845S）突变。

.0013 多囊肾病 1
PKD1、GLN1922TER

Thomas 等人发现的 7 个独特突变之一（1999）通过对多囊肾病患者的 PKD1 基因（PKD1; 173900）进行长程 PCR 和直接测序，发现外显子 15 中存在无义突变，gln1922 变为 ter（Q1922X）。

.0014 多囊肾病 1，严重
PKD1、2-BP DEL、5224AG

Watnick 等人在 35 个孤立确定的多囊肾病（PKD1; 173900）家系中选择了 3 个进行研究，因为这些家系包括患有颅内动脉瘤和/或极早发疾病的个体（1999）在 PKD1 基因外显子 15 的核苷酸 5224 处发现了相同的 2-bp 缺失（AG）。一个家庭有一个患有脑动脉瘤的人。对第二个家庭进行了评估，因为一个孩子患有非常早发的疾病；受影响的父亲与女儿有相同的突变。第三个家庭至少有 3 人患有动脉瘤，其中 1 人发病非常早。这个家庭中还有另外 2 个人（都是患有早发疾病和动脉瘤的个体的表兄弟），他们患有非常早发的疾病，但无法获得 DNA 样本。尽管这 3 个家庭中都有患者受到严重影响，但也有患者患有肾囊性病变且表现更为常规。

.0015 多囊肾病 1，严重
PKD1，TRP4139TER

Perrichot 等人在一位患有常染色体显性多囊肾病（PKD1; 173900）的 25 岁法国患者中（1999）鉴定了他们声称的 PKD1 基因中第四个报道的从头突变：外显子 45 中的 12628G-A 转变导致 trp4139-to-ter（W4139X）突变。

.0016 多囊肾病 1
PKD1、3-BP DEL、EX20 和 8-BP DEL、EX21

在一个患有常染色体显性多囊肾病（PKD1; 173900）的家族中，Bouba 等人（2001）鉴定出 PKD1 基因中的 2 个缺失：外显子 20 中的 3 bp 缺失和外显子 21 中的 8 bp 缺失。这些缺失在同一染色体上共同遗传，导致母亲和 3 个儿子患病。 3-bp 突变对应于密码子 2579 处的甘氨酸。预计 8-bp 缺失会导致氨基酸 2657 后发生框移，导致下游 483 bp 处出现终止密码子。克隆和测序实验表明，这两个缺失位于从受影响母亲遗传的染色体上的顺式位置。