过氧化物酶体增殖物激活受体-α; PPARA

过氧化物酶体增殖物激活受体；PPAR

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高脂β脂蛋白血症，包括

HGNC 批准的基因符号：PPARA

细胞遗传学位置：22q13.31 基因组坐标（GRCh38）：22:46,150,526-46,243,756（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

过氧化物酶体增殖剂是一组不同的化学物质，包括降血脂药物、除草剂、白三烯拮抗剂和增塑剂。两大类过氧化物酶体增殖剂化学物质在当今社会发挥着重要作用：贝特类降血脂药物，用于降低高脂血症患者的甘油三酯和胆固醇；和邻苯二甲酸酯增塑剂，用于生产高度通用的柔性乙烯基塑料。过氧化物酶体增殖物由于肝脏增生以及过氧化物酶体大小和数量的增加而诱发肝肿大。谢尔等人（1993） 从人肝脏 cDNA 文库中克隆了人过氧化物酶体增殖物激活受体的 cDNA。 PPAR cDNA 与小鼠 PPAR 分别表现出 85% 和 91% 的 DNA 和推导的氨基酸序列同一性。

▼ 基因结构

沃尔等人（2000） 确定 PPARA 基因跨度为 83.7 kb，包含 8 个外显子。

▼ 测绘

Sher 等人通过对一组人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 分析，并通过使用 RFLP 在 CEPH 家族中进行连锁分析（1993） 将 PPAR 基因分配给染色体 22q12-q13.1，稍微端粒到一个连锁群，包括 MYH9（160775）、IL2RB（146710）、PDGFB（190040）、CYP2D（124030） 和 G22P1（152690）。

▼ 基因功能

克斯滕等人（2000） 回顾了 PPAR 在健康和疾病中的作用。

Michalik 等人利用 RNase 保护和原位杂交技术（2001） 表明 PPAR 的 α、δ（PPARD; 600409）（他们称之为 β）和 γ（PPARG; 601487） 同种型在胎儿发育过程中在 s 表皮中表达，并且逐渐从滤泡间上皮中消失出生后。在各种刺激导致角质形成细胞增殖和分化后，例如局部应用醋酸十四烷酰佛波醇、拔毛或皮肤伤口愈合，成人表皮中低水平的 Ppara 表达被重新激活。

在人类细胞系中，Jung 等人（2002） 发现 PPARA 结合并激活顶端回肠钠/胆汁盐转运蛋白 5-prime 非翻译区的 DR1 基序（SLC10A2; 601295）。用环丙贝特（一种 PPARA 配体）处理胆管细胞，可增加 ASBT mRNA 水平。研究确定了 PPARA（已知在脂质代谢中发挥作用）与回肠胆汁盐吸收之间存在联系。

傅等人（2003） 提出的证据表明，油基乙醇酰胺（OEA） 是一种调节饱腹感和体重的天然脂质，是 PPARA 的天然内源性配体。在体外，OEA 显示出与 PPARA 的高亲和力结合。在体内，OEA 减少了野生型小鼠的总食物摄入量并抑制了体重增加，而它对 Ppara-null 小鼠没有影响。在野生型小鼠的小肠中，OEA 调节多个 PPARA 靶基因的表达，启动参与脂质代谢的蛋白质的转录并抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS；163730）（一种可能有助于刺激进食的酶）。

Patel 等人使用蛋白质下拉和免疫沉淀分析（2005） 发现重组人 CAP350（CEP350; 617870） 与多种核受体相互作用，包括 PPAR-α。 CAP350 和核受体之间的结合不依赖于受体配体。当共表达时，PPAR-α 与 CAP350 共定位于核灶和中心体、核周区域和中间丝。 CAP350 的 N 末端结构域包含 LxxLL 基序，足以让 CAP350 将 PPAR-α 募集至核灶。 CAP350 以 LxxLL 依赖性方式抑制报告基因的 PPAR-α 反式激活。

立石等人（2009） 证明 JHDM2A（611512） 通过破坏小鼠中的 Jhdm2a 基因来调节代谢基因的表达至关重要。作者表明，Jhdm2a 表达是由 β-肾上腺素能刺激诱导的，并且它直接调节 PPARA 和 Ucp1（113730） 的表达。此外，Tateishi 等人（2009） 证明，β-肾上腺素能激活诱导的 Jhdm2a 与 Ucp1 基因的 PPAR 反应元件（PPRE） 的结合不仅降低了 PPRE 处组蛋白 H3 的 lys9（H3K9me2；参见 602810）的二甲基化水平，而且还促进了将 Pparg 和 Rxr-α（180245） 及其共激活剂 Pgc1-α（604517）、CBP/p300（参见 600140）和 Src1（602691） 招募到 PPRE。

森古普塔等人（2010） 表明 mTORC1（参见 601231）控制小鼠响应禁食的生酮作用。作者发现，mTORC1 抑制剂 TSC1（605284） 的肝脏特异性缺失会导致肝脏大小出现抗禁食性增加，并导致禁食时酮体产生和生酮基因表达的明显缺陷。 mTORC1 的重要组成部分 raptor（mTOR 调节相关蛋白，复合物 1, 607130）的缺失会产生相反的效果。此外，森古普塔等人（2010） 发现，禁食诱导的 PPAR-α 激活需要抑制 mTORC1，并且抑制 PPAR-α 的辅阻遏物 NCoR1（600849） 可通过高度活跃的 mTORC1 信号重新激活细胞和肝脏中的酮生成。与 mTORC1 激活的肝脏一样，老年小鼠的肝脏也存在生酮缺陷，这与 mTORC1 信号传导的增加相关。此外，森古普塔等人（2010） 表明 mTORC1 激活和衰老对 PPAR-α 活性和酮生成的抑制作用不是相加的，并且 mTORC1 抑制足以防止衰老引起的生酮缺陷。因此，森古普塔等人（2010） 得出的结论是，他们的研究结果表明，mTORC1 是 PPAR-α 功能和肝酮生成的关键调节因子，并表明 mTORC1 活性在促进肝脏衰老中发挥作用。

李等人（2014） 表明 Ppara 和 Fxr（603826） 均可调节小鼠的肝自噬。 Ppara 的药理激活可逆转进食状态下自噬的正常抑制，从而诱导脂肪自噬。这种反应在 Ppara 基因敲除小鼠中消失，这些小鼠在通过禁食诱导自噬方面存在部分缺陷。胆汁酸受体 Fxr 的药理激活会强烈抑制禁食状态下自噬的诱导，而 Fxr 敲除小鼠中不存在这种反应，这些小鼠在进食状态下显示出抑制肝自噬的部分缺陷。 PPARA 和 FXR 竞争结合自噬基因启动子中的共享位点，具有相反的转录输出。李等人（2014） 得出的结论是，这些结果揭示了营养状态调节自噬的互补​​、连锁机制。

李等人（2015） 证明 PPAR-α 激动剂激活 PPAR-α 与糖皮质激素受体（GR 或 GCCR；138040）协同作用，促进红细胞爆发形成单位（BFU-E） 自我更新。随着时间的推移，这些激动剂大大增加了胎儿肝脏 BFU-E 和动员的人类成人 CD34+ 外周血祖细胞培养物中成熟红细胞的产量，并使用新的有效培养系统来产生正常去核网织红细胞的人类细胞。尽管 Ppara 缺失小鼠在正常和苯肼（PHZ） 诱导的应激性红细胞生成方面与野生型小鼠没有表现出血液学差异，但 PPAR-α 激动剂促进野生型小鼠而非 Ppara 缺失小鼠从 PHZ 诱导的急性溶血性贫血中恢复。李等人（2015） 还发现 PPAR-α 可以缓解慢性贫血模型中的贫血。最后，在对照和皮质类固醇处理的 BFU-E 细胞中，PPAR-α 与 GR 共同占据许多染色质位点。当被 PPAR-α 激动剂激活时，额外的 PPAR-α 被募集到 GR 邻近位点，并可能促进 GR 依赖性 BFU-E 自我更新。李等人（2015） 得出的结论是，他们的结果表明 PPAR-α 在早期定型红系祖细胞的自我更新中具有新功能。

▼ 生化特征

阿尔贾达等人（2001） 研究了曲格列酮可能调节 PPARA 和 PPARG 表达的可能性。七名肥胖高胰岛素血症受试者每天服用 400 mg 曲格列酮，持续 4 周。在曲格列酮治疗前和治疗期间第 1、2 和 4 周采集空腹血样。空腹胰岛素浓度在第 1 周下降，并一直保持在较低水平，直到第 4 周。 PPARG 表达在第 1 周显着下降，并在第 2 周和第 4 周进一步下降。相反，PPARA 表达在第 2 周显着增加，并在第 4 周进一步增加。亚油酸过氧化和 PPARG 激动剂的两种产物，9-和 13-羟基十八烷酸，曲格列酮治疗期间减少。作者得出结论，曲格列酮是 PPARA 和 PPARG 的激动剂，对 PPARA 和 PPARG 具有显着但截然不同的作用。他们还得出结论，这些作用可能与其胰岛素增敏和抗炎作用有关。

晶体结构

徐等人（2002） 报道了三元复合物的晶体结构，该三元复合物含有与拮抗剂 GW6471 结合的过氧化物酶体增殖物激活受体-α 配体结合结构域和 SMRT（600848） 辅阻遏基序。在此结构中，辅阻遏基序采用 3 转 α 螺旋，防止受体的羧基末端激活螺旋（AF-2） 呈现活性构象。

▼ 分子遗传学

沃尔等人（2000） 鉴定了 PPARA 基因中的 leu162-to-val（L162V; 170998.0001） 多态性，该多态性与血清载脂蛋白 B（107730） 和 LDL 胆固醇水平升高相关。

▼ 动物模型

多项证据表明 PPAR-α 参与编码脂肪酸氧化酶的基因表达的代谢控制。首先，PPAR-α 对于响应过氧化物酶体增殖剂而诱导过氧化物酶体生物发生是必需的。其次，大多数已知的 PPAR-α 靶基因编码参与细胞脂肪酸氧化的酶，包括过氧化物酶体、线粒体和细胞色素 p450 途径。第三，PPAR-α被脂肪酸或线粒体长链脂肪酸输入抑制剂激活。这些事实表明 PPAR-α 可以作为细胞的“脂肪抑制剂”。将细胞脂质水平的变化转导至参与脂肪酸利用的靶基因的转录调节。为了检验 PPAR-α 作为细胞脂质稳态反应的一个组成部分被激活的假设，Djouadi 等人（1998） 描述了 PPAR-α 靶基因的表达，以响应由线粒体脂肪酸输入的药理抑制引起的细胞脂质氧化通量的扰动。脂肪酸氧化通量的抑制导致肝脏和心脏中编码脂肪酸氧化酶的 PPAR-α 靶基因的反馈诱导。在缺乏 PPARA（Ppara -/-） 的小鼠中，抑制细胞脂肪酸流动会导致肝脏和心脏脂质大量积累、低血糖，并导致 100% 的雄性 Ppara -/- 小鼠死亡，但只有 25% 的雌性 Ppara -/- 小鼠死亡。雄性 Ppara -/- 小鼠的代谢表型通过 β 雌二醇预处理 2 周得到恢复。这些结果表明 PPAR-α 在体内脂质和葡萄糖稳态中发挥着关键作用，并涉及雌激素信号通路在心脏和肝脏脂质代谢调节中的作用。

PPAR-α 是一种核转录因子，由结构多样的化学物质（称为过氧化物酶体增殖剂）激活。激活剂可以是内源性分子（脂肪酸或类固醇）或外源性药物（例如贝特类降脂药）（贝特类降脂药物的名称来源于“苯氧基异丁酸”。）在药理学激活后，PPAR-α 会调节编码脂质代谢酶、脂质转运蛋白或载脂蛋白的靶基因，这表明在脂质稳态中发挥作用。缺乏 PPAR-α 的转基因小鼠缺乏肝脏过氧化物酶体增殖，并且多个肝脏靶基因的表达和诱导受损。年轻成年男性表现出高胆固醇血症，但甘油三酯正常。 Costet 等人使用长期实验装置（1998） 将这些小鼠鉴定为单基因、自发性、迟发性肥胖的模型，具有稳定的热量摄入和明显的性别二态性。老年动物的血清甘油三酯升高，雌性动物的血清甘油三酯含量高于雄性动物，且肥胖程度更明显。男性表现出明显的、原始的小叶中心限制性脂肪变性和肥胖的延迟发生。与瘦细胞相比，这些动物肝脏的脂肪细胞表达了大量的 PPAR-γ-2（PPARG2；601487） 转录物。对啮齿类动物的研究表明，PPAR-α 核受体参与脂质稳态，通过性别二态性控制循环脂质、脂肪储存和肥胖。

核受体 PPAR-α 在调节线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化中发挥作用，表明它参与禁食的转录反应。克斯滕等人（1999） 让 PPAR-α 缺失的小鼠接受高脂肪饮食或禁食，并将它们的反应与野生型小鼠进行比较。长期喂食高脂肪饮食的 PPAR-α 缺失小鼠的肝脏中出现大量脂质积累。研究人员注意到，禁食 24 小时的 PPAR-α 缺失小鼠也出现了类似的表型，这些小鼠还表现出严重的低血糖、低酮血症、体温过低和血浆游离脂肪酸水平升高，这表明脂肪酸摄取和氧化受到显着抑制。结果表明，为了适应肝脏脂肪酸氧化需求的增加，野生型小鼠禁食期间会诱导 PPAR-α mRNA 的产生。数据表明，PPAR-α 在禁食期间能量储存的管理中发挥着关键作用。通过调节基因表达，PPAR-α 刺激肝脏脂肪酸氧化，提供可被其他组织代谢的底物。

莱昂内等人（1999） 假设脂质激活转录因子、过氧化物酶体增殖物激活受体-α 在细胞对禁食的代谢反应中起着关键作用。在啮齿动物中，短期饥饿会导致肝脂肪变性、心肌脂质堆积和低血糖，而缺乏 PPAR-α 的成年小鼠生酮反应不足，这种表型与线粒体脂肪酸氧化酶遗传缺陷的人类非常相似。 。在纯合正常小鼠中，禁食诱导编码关键线粒体和线粒体外酶的 PPAR-α 靶基因的肝脏和心脏表达。与此形成鲜明对比的是，大多数 PPAR-α 靶基因的肝脏和心脏表达并不是由纯合缺陷小鼠禁食诱导的。这些结果明确了 PPAR-α 在禁食转录调节反应中的作用，并将纯合缺陷小鼠鉴定为潜在有用的人类脂肪酸利用先天性和后天性异常的小鼠模型。脂肪酸氧化酶遗传缺陷的临床表现是“应激”引起的；受影响的儿童通常没有症状，直到出现饮食或生理状况，导致他们更加依赖脂肪氧化来获取能量。例如，在禁食期间，受影响的儿童经常会出现临床发作或“危机”。其特点是与多器官毒性相关的症状突然出现。

为了深入了解 PPAR 同工型在啮齿动物中的功能，Lee 等人（1995） 使用同源重组破坏小鼠体内的 Ppara。纯合突变小鼠能够存活并具有生育能力，没有可检测到的明显表型缺陷。当用经典的过氧化物酶体增殖剂攻击时，突变小鼠不表现出过氧化物酶体增殖剂多效性反应。李等人（1995） 得出的结论是，Ppara 是介导过氧化物酶体增殖剂作用所产生的多效性反应所需的主要亚型。

通过观察 Lee 等人培育的 Ppara 突变小鼠的皮肤伤口愈合情况（1995），米哈利克等人（2001） 证明 Ppara 在皮肤伤口的快速上皮化中发挥作用，并且这种作用与 Ppard 的作用不同。 Ppara-null 小鼠的伤口愈合有短暂的、初始的延迟，Michalik 等人（2001） 假设是由于伤口部位的炎症不受控制造成的。米哈利克等人（2001） 得出结论，Ppara 在成年小鼠表皮修复中发挥作用，主要参与愈合的早期炎症阶段。

腺病毒诱导的高瘦素血症（参见瘦素；164160）导致正常大鼠体内脂肪迅速消失，可能是通过上调白色脂肪细胞内的脂肪酸氧化来实现的。为了确定 PPARA 表达的作用（在快速减脂过程中 PPARA 表达增加），Lee 等人（2002） 将腺病毒瘦素注入 Ppara 无效和 Ppara 野生型小鼠中。尽管高瘦素血症程度相似且食物摄入量减少，但野生型小鼠的附睾脂肪垫重量下降了 55%，而无效小鼠仅下降了 6%；野生型组中肝脏三酰甘油下降了 39%，但无效组中没有变化。肉碱棕榈酰转移酶-1（600528） mRNA 在野生型小鼠中增加了 52%，但在无效小鼠中没有增加。最显着的转录差异是白色脂肪组织中 PGC1-α（PPARGC1; 604517） mRNA 增加了 3 倍，这一现象发生在 Ppara 野生型小鼠中，但在 Ppara 缺失小鼠中则没有。此外，无效小鼠中 PGC1-α 的基线表达低于正常值。 PGC1 辅激活因子在线粒体生物发生、产热和糖异生中的作用已得到充分证实。李等人（2002）发现对白色脂肪组织中的发现最合理的解释是，瘦素通过上调 PGC1-α 表达，诱导 PPARA 依赖性线粒体生物发生的增加，从而充分增加脂肪酸氧化，以相对较快的速度消耗甘油三酯储存。脂肪酸氧化酶的转录和/或活性适度增加。在腺病毒转移瘦素基因诱导的持续高瘦素血症期间，白色脂肪细胞获得棕色脂肪细胞的特征，并从脂肪储存细胞转变为脂肪燃烧细胞，这在很大程度上是通过上调 PGC1-α 实现的。

高血压和糖尿病是糖皮质激素治疗的常见副作用。为了确定 PPAR-α 是否介导这些后遗症，Bernal-Mizrachi 等人（2003） 用地塞米松长期治疗缺乏低密度脂蛋白受体（Ldlr -/-; 606945） 的小鼠，同时使用（Ppara +/+） 或不使用（Ppara -/-） PPAR-α。 Ppara +/+，但不是 Ppara -/-，小鼠出现高血糖、高胰岛素血症和高血压。 Ppara +/+ 小鼠出现高血压，但 Ppara -/- 小鼠则没有。在非糖尿病、血压正常、地塞米松治疗的 Ppara -/- 小鼠肝脏中腺病毒重建 PPAR-α 可诱导高血糖、高胰岛素血症和糖异生基因表达增加。它还会增加血压、肾素（179820） 活性、交感神经活动和肾钠潴留。用地塞米松和 PPAR-α 激动剂处理的人肝细胞显示出 PPARA 和糖异生基因表达的诱导。这些结果确定 PPAR-α 的肝脏激活是糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗的潜在机制。

为了阐明 PPAR 信号传导在肿瘤发展中的作用，Saez 等人（2003） 培育出具有明确的 Ppar 基因功能丧失突变的小鼠品系。缺乏 Pparg（601487） 的小鼠会在子宫内死亡，而杂合子则可以存活。为了评估 Pparg 单倍体不足如何影响前列腺癌的发展，Saez 等人（2003） 将杂合小鼠与转基因前列腺腺癌（TRAMP） 模型杂交，其中 probasin 启动子驱动 SV40 T 抗原的前列腺特异性表达，从而重现与临床前列腺癌相关的进展阶段。 TRAMP 小鼠也被用来检查 Ppara 的作用，因为这种 Ppar 具有雄激素反应性，并且在前列腺腺癌中高度表达。赛斯等人（2003） 将 Ppara 和 Pparg 突变体与 TRAMP 小鼠杂交，产生在 Ppara 无效或 Pparg 半合子背景下携带 TRAMP 转基因的小鼠。即使在监测足够多的小鼠足够的时间以能够检测年龄依赖性肿瘤的发展之后，他们也没有发现任何 Ppar 突变菌落的肿瘤易感性增加。除 TRAMP 转基因外，在携带任何 Ppar 功能丧失突变的动物中，未观察到肿瘤发生率（所有病例均完整）、潜伏期、大小、组织病理学或疾病进展方面的差异。赛斯等人（2003） 得出的结论是，在该实验模型中，Ppara 的完全缺失或 Ppara 或 Pparg 的半合子缺失均不会对该实验模型的肿瘤发展产生显着影响。

于等人（2003） 发现 Pparg 在 Ppara -/- 小鼠中过度表达会诱导肝脂肪变性。 Northern印迹分析和基因表达谱表明，脂肪细胞特异性基因和脂肪生成相关基因在这些小鼠的肝脏中被高度诱导。相比之下，通过喂食缺乏胆碱的饮食或禁食而在 Ppara -/- 小鼠中诱导的肝脂肪变性未能诱导这些 Pparg 调节的脂肪生成相关基因的表达。于等人（2003） 得出结论，小鼠肝脏中高水平的 Pparg 足以促进肝细胞的脂肪形成。

Patsouris 等人使用微阵列分析来自禁食的野生型和 Ppara-null 小鼠肝脏的 RNA（2004） 证明参与甘油肝脏代谢的基因，包括胞质（138420） 和线粒体（138430） 甘油-3-磷酸脱氢酶、甘油激酶（300474） 以及甘油转运蛋白 aquaporin-3（600170） 和 aquaporin-9（602914），在野生型小鼠中通过禁食而上调，但无效小鼠则不然。此外，这些基因的表达是由合成的 PPAR-α 激动剂 Wy14643 在野生型而非 Ppara-null 小鼠中诱导的。对小鼠和人类施用合成 PPAR-α 激动剂可降低血浆甘油，这与 PPAR-α 在肝甘油利用中的刺激作用一致。最后，在同时禁食和暴露于 Wy14643 的 Ppara-null 小鼠中，肝葡萄糖产生减少，表明 PPAR-α 对糖异生基因表达的刺激作用转化为功能水平。帕索里斯等人（2004） 得出结论，这些数据表明 PPAR-α 直接控制肝脏中的甘油代谢。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 高脂β脂蛋白血症，易感
PPARA、LEU162VAL

Vohl 等人在 12 名 II 型糖尿病患者（125853） 中的 1 名中（2000） 在 PPARA 基因的外显子 5 中发现了 484C-G 颠换，导致该蛋白质的 DNA 结合域中由 leu162 替换为 val（L162V）。对 121 名 II 型糖尿病患者和 193 名非糖尿病患者进行的其他研究发现 V162 等位基因与 II 型糖尿病之间没有关联。然而，与 L162 等位基因纯合子相比，V162 等位基因携带者的血浆 LDL 胆固醇浓度、总胆固醇和 LDL 载脂蛋白 B（107730） 水平显着更高。研究结果表明 PPARA 是脂质代谢的调节剂。

泰等人（2002）评估了 Framingham 后代研究中 2,373 名个体的 L162V 多态性。在男性中，V162 等位基因与总胆固醇和 LDL 胆固醇、apoB 和 apoC3 血清浓度显着升高相关（107720）。女性也有类似的趋势，但只有 apoB 的增加达到显着水平。 V162 等位基因与 LDL 胆固醇的关联在同时携带 APOE（107741） E2 等位基因和 APOC3 3238G 等位基因的人中最为明显，这两种基因都与富含甘油三酯的脂蛋白的清除率降低有关。

在 632 名男性中，Robitaille 等人（2004） 发现腹部肥胖、高甘油三酯血症、高血浆 apoB 和低 HDL 血浆水平的患者中 V162 等位基因的频率增加，这些都是代谢综合征的组成部分（605552）。他们组中 V162 等位基因的频率约为 10%。