孤立性生长激素缺乏症，IA 型； IGHD1A

IGHD IA
生长激素缺乏症，孤立性，常染色体隐性遗传
非法生长激素缺乏症
原始侏儒症
性迟缓性侏儒症
垂体侏儒症 I

IA 型分离性生长激素缺乏症（IGHD1A）是由染色体 17q23 上 GH1（139250）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

IA 型孤立性生长激素缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是 6 个月大时出现严重生长障碍（SDS 小于 -4.5）、无法检测到生长激素（GH）浓度，尽管最初对 rhGH 反应良好，但仍倾向于产生抗体治疗（Alatzoglou 等人的总结，2014）。

孤立性生长激素缺乏症的遗传异质性

参见 IGHD1B（617281）和 IGHD2（173100），两者均由 GH1 基因突变引起； IGHD3（307200），由BTK基因（300300）突变引起； IGHD4（618157），由 GHRHR 基因（139191）突变引起。

孤立性生长激素缺乏症 5（IGHD5）已被重新分类为联合垂体激素缺乏症 7（CPHD7; 618160）。

▼ 命名法

在 IGHD 的早期分类中（Phillips 和 Cogan，1994），IGHD 的 4 种形式基于遗传模式。 IGHD IA 和 IB（612781）均以常染色体隐性方式遗传。 IGHD IA 和 IB 都是由 GH1 基因突变引起的； IGHD IB 也可能由 GHRHR 基因突变引起（139191）。 IGHD II（173100）具有常染色体显性遗传模式，由 GH1 突变引起。 IGHD III（307200）是一种 X 连锁疾病，通常与无丙种球蛋白血症相关，提示存在连续基因综合征。

▼ 临床特征

身材矮小，伴有生长速度减慢，是支持生长激素缺乏症（GHD）诊断的最重要的临床发现（Phillips，1995；Rimoin 和 Phillips，1997）。骨成熟延迟以及不存在骨发育不良和慢性疾病是额外的标准。整个童年时期都需要 GH 通路的充分功能来维持正常生长。虽然大多数患有 GHD 的新生儿身长和体重正常，但由于 GH 基因缺失而完全缺乏 GH 的新生儿，其出生身长可能会比预期的出生体重短。患有先天性 GHD 的婴儿的低线性生长会随着年龄的增长而逐渐迟缓，有些可能会出现小阴茎或空腹低血糖。对于患有 IGHD 的人，骨骼成熟通常与身高发育迟缓成比例地延迟。其他常见的发现包括躯干肥胖、面部外观比实际年龄年轻、第二牙列延迟和声音尖锐。青春期可能会延迟到十几，但通常会出现正常的生育能力。患有 GHD 的成年人的皮肤显得细腻且有皱纹，类似于过早衰老的情况。除 GH 外，同时或联合缺乏其他垂体激素（黄体生成素（LH; 152780）；促卵泡激素（FSH；136530）；促甲状腺激素（TSH；188540）；和/或 ACTH；202200）称为 GH联合垂体激素缺乏症（CPHD；见 613038）或全垂体性侏儒症。生长激素和这些额外激素缺乏的结合通常会导致更严重的生长迟缓和骨骼成熟，并且可能不会发生自发青春期。

Mullis（2007）指出，Illig（1970）首次在 3 名瑞士儿童中描述了 IGHD IA，这些儿童患有异常严重的生长障碍和明显的生长激素缺乏。

Illig 和 Prader（1972）观察到了一种可能独特的 IGHD 形式。所有特征都比大多数病例更严重，并且可能存在对所施用的生长激素产生抗体的过度倾向，这会导致治疗无效。患者出生时可能有些矮，侏儒症比其他病例更为严重，低血糖是一个明显的特征，并且面部特征（“娃娃脸”）被夸大。更常见的 hGH 缺乏症患者可能含有一些生长激素，而这些患者则没有。

Moe（1968）报道了兄妹患有低血糖症，并推测患有孤立性生长激素缺乏症。父亲患有尿崩症。

来自以色列，拉伦等人（1985）报道了 4 例孤立的生长激素缺乏症，其中用绒毛膜生长激素（150200）的 cDNA 探针进行的研究表明，生长激素基因（hGH-N 基因）的缺失具有纯合性。然而，在所有 4 例中，对人垂体激素都有良好的生长反应。其中1个家庭来自伊拉克，2个家庭来自也门，1个家庭来自伊朗。菲利普斯等人对瑞士、阿根廷和日本患者的研究结果与研究结果存在差异的原因是（1981）等人并不清楚。 Matsuda 等人记录了在抗人生长激素抗体的发展方面对生长激素治疗的异质反应（1987）他们对 4 名患有常染色体隐性生长激素缺乏症的日本患者进行了研究。

佩纳-阿尔马赞等人（2001）在一个区域医疗中心对 46 名患有先天性 GHD 的婴儿进行了评估。所有婴儿均足月出生，并且在刺激后其 GH 峰值低于 10 微克/升。出生时身长标准差评分正常，但随后在 GH 治疗前 6 个月和 12 个月时显示减速。大多数是阴道分娩（83%），61% 的分娩并不复杂。 72% 的婴儿出现围产期疾病，其中 17 名婴儿出现黄疸，14 名婴儿出现低血糖伴或不伴癫痫发作，5 名婴儿出现低氧血症。85% 的受试者发现多种垂体激素缺乏症。所有 22 名接受磁共振成像的受试者以及 11 名接受计算机断层扫描的受试者中的 4 名均记录了器质性病变。在研究的患者中，GHD 不会对胎儿生长产生不利影响，但对于婴儿早期的正常线性生长至关重要。作者得出的结论是，下丘脑-垂体区域的先天性发育异常是 GHD 的最常见原因，最好通过 MRI 研究来诊断。

Mullis（2007）回顾了 IGHD 的分类。他指出，尽管 IGHD IA 患者具有相同的分子缺陷（GH1 基因缺失的纯合性），但抗 GH 抗体的产生是不一致的。

埃尔南德斯等人（2007）回顾了 IGHD 个体的临床、生化和分子特征。

▼ 临床管理

生长激素替代疗法

转基因技术的出现提供了通过从转基因动物的血液中分离目的蛋白质来生产药物的方法。乳腺已被作为生物反应器进行研究，因为乳汁很容易从哺乳动物身上收集，并且牛每天的蛋白质产量高达 1 公斤，山羊每天的蛋白质产量高达 200 克。乳腺特异性启动子已用于转基因动物以限制转基因在乳腺中的表达。阿切尔等人（1994）使用基因治疗技术将外源基因靶向单个器官。他们在激素诱导的乳房发生期间，通过乳头管将编码人类生长激素基因的复制缺陷型逆转录病毒直接注入山羊的乳腺中。当该方案的第 14 天开始哺乳时，这导致人类 GH 分泌到乳汁中。

GH 缺乏症的治疗是使用外源生物合成 GH 进行替代。临床反应中的重要因素包括缺陷的病因和严重程度、发病年龄、更换持续时间以及受影响个体的性别。布莱森等人（1997）确定了 121 名患有 GHD 的儿童（72 名男性和 49 名女性）的接近成年身高（AH），这些儿童在开始接受重组 DNA 衍生的人 GH 制剂治疗时处于青春期前。 AH 的 SD 评分为 -0.7 +/- 1.2（平均值 +/- SD），并且显着高于治疗前身高 SD 评分（-3.1 +/- 1.2）、预测的 AH SD 评分（-2.2 +/- 1.2；Bayley-Pinneau 方法），以及青春期开始时的身高 SD 评分（-1.9 +/- 1.3）。具有统计学意义的变量包括 GH 治疗持续时间、性别（男性高于女性，与正常人群的预期一致）、年龄（年龄较小的儿童 AH 更大）、GH 开始时的身高以及治疗第一年的生长速度GH。骨龄延迟（实际年龄减去骨龄）对 AH SD 评分有负面影响。布莱森等人（1997）的结论是，GHD 的早期诊断和持续使用较大剂量的 GH 至接近 AH 的治疗应可改善 GHD 所致身材矮小的儿童的预后。

卡索拉等人（1997）研究了延迟骨骺融合对生长激素缺乏儿童生长的影响。使用 GH 和黄体生成素释放激素（LHRH；152760）类似物治疗的患者的垂体-性腺轴受到抑制，骨龄进展明显延迟。经过 3 年的治疗，Cassorla 等人（1997）观察到这些患者的身高预测比接受 GH 和安慰剂治疗的患者有更大的提高。作者得出的结论是，与单独使用 GH 治疗相比，用 LHRH 类似物延迟青春期 GH 缺乏儿童的骨骺融合，接受 GH 治疗可增加身高预测，并可能增加最终身高。

拉帕波特等人（1997）评估了 GH 疗法对 3 岁前接受治疗的 GHD 儿童的疗效。他们的 5 年身高增长与治疗开始时的身高 SD 评分呈负相关；第一年的身高增长是最具预测性的参数。宫内生长迟缓、体重指数和治疗开始时的年龄或父母目标身高没有显着影响。拉帕波特等人（1997）得出的结论是，该研究中获得的快速且几乎完全恢复到正常身高支持对早期诊断的 GH 缺乏儿童进行 GH 治疗。他们认为 GH 剂量过去是获得令人满意的追赶生长的最低剂量。此外，该剂量允许在生长迟缓之前诊断的患者以正常年龄的速度生长。

De Boer 和 van der Veen（1997）主张在所有儿童期 GHD 患者达到最终身高后重新进行测试。这种重新测试可以识别出患有所谓的暂时性 GHD 且因此没有发生成人 GHD 综合征风险的患者，以及如果 GH 治疗在最终身高停止时最有可能发生成人 GHD 综合征的患者，以及哪些患者可以受益成年后持续接受 GH 治疗。

飞梅等人（1997）发现血清骨碱性磷酸酶（B-ALP）水平是接受 GH 治疗的 GH 缺乏儿童骨形成的有用标记，并且 B-ALP 似乎是预测长期生长反应的有用标记。生长激素治疗。

库尼奥等人（1998）报道了澳大利亚多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的结果，该试验研究重组人 GH 治疗对 GH 缺乏症成人的影响。患者被随机分配接受 GH 或安慰剂治疗。对患有 GH 缺乏症的成人进行 GH 治疗产生了以下结果：在所用剂量下，血清 IGF1（147440）显着增加，在某些情况下达到超生理水平；总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的适度降低，以及全身和躯干脂肪量的大幅减少，与心血管风险状况的改善相一致；瘦肉组织质量大幅增加；以及感知生活质量的适度改善。过度的 IGF1 反应和副作用表明，对于严重 GH 缺乏的成人，长期 GH 治疗可能需要较低剂量的 GH。

马格尼等人（1999）在 35 名患有儿童期 GHD 的年轻人中，平均年龄为 19.2 +/- 3.2 ，完成 GH 治疗后重新评估了 GH 分泌。大部分患有 IGHD 且垂体正常或较小的儿童在 GH 治疗完成后表现出 GH 分泌正常化，而在所有垂体发育不全、垂体柄发育不全和垂体后异位的患者中，GHD 是永久性的。 GH 停药后不久进行的 IGF1 和 IGFBP3（146732）测定对于诊断与先天性下丘脑垂体异常相关的儿童期 GHD 的价值有限，但在 6 至 12 个月后变得准确。作者得出的结论是，患有 GHD 和先天性下丘脑垂体异常的患者不需要进一步检查 GH 分泌，而患有 IGHD 和正常或小垂体的患者应在达到成人身高之前重新进行测试。

有人提出，GH 治疗可能会增加患白血病的风险，部分原因是范可尼贫血（227650）与白血病风险增加有关，也与 GH 缺乏有关，并且可能表现为身材矮小，无骨骼或血液系统疾病。童年时期的异常。西等人（1999）从日本生长科学基金会收集了超过 32,000 名患者的数据，该基金会自 1975 年以来一直监测 GH 缺乏患者的 GH 治疗的安全性和有效性。在 14 名患者中观察到新发白血病，并出现骨髓增生异常综合征（MDS）；参见 600049） 1 名患者。其中 9 名患者在 GH 治疗期间和 6 名患者在停止 GH 治疗后发展为白血病。六名患者已知患有白血病的危险因素，例如范可尼贫血和既往放疗或化疗。接受 GH 治疗的患者年和无危险因素的接受 GH 治疗的患者的风险年的白血病发病率分别为每 100,000 人 3.0 例和每 100,000 人 3.9 例，这一指趾与 0 至 15 岁一般人群的发病率相似年。作者得出的结论是，接受 GH 治疗的无危险因素的患者的白血病发病率并不高于 0 至 15 岁一般人群，并且接受 GH 治疗的白血病发病率可能增加似乎仅限于有危险因素的患者。

Guyda（1999）全面回顾了 GHD 儿童的治疗方案以及儿童期和青春期其他非 GHD 疾病的 GH 给药方案。特发性身材矮小（ISS）、子宫内生长迟缓、慢性肾功能衰竭和遗传性疾病（如特纳综合征）的方案也包括在内。其中包括目前全球近 100,000 名儿童使用 GH 的分布信息，以及不同疾病的长期反应和最终身高。还包括有关心理社会结果的信息。

在人类中，垂体功能低下和生长激素缺乏症被认为是心血管疾病的危险因素，因此会导致过早死亡。然而，患有 PROP1（601538）基因突变并伴有垂体源性激素缺乏（262600）的患者可以存活到很高的年龄，明显比同一人群中的正常个体更长。贝松等人（2003）分析了未经治疗的 GHD 对寿命的影响。 11 名受试者被发现患有遗传性侏儒症。遗传分析显示，基因组 DNA 中存在 6.7 kb 的潜在缺失，其中包含导致孤立性 GHD 的 GH1 基因。这些患者从未因荷尔蒙缺乏而接受过治疗，因此提供了一个独特的机会，可以将他们的寿命和死因直接与未受影响的兄弟姐妹以及正常人群进行比较。虽然两组之间的死亡原因没有差异，但 GH 缺乏组的中位寿命明显短于未受影响的兄弟姐妹（男性，56 岁 vs 75 ，P 小于 0.0001；女性，46 岁 vs 80 岁）年，P 小于 0.0001）。作者得出的结论是，对患有儿童期或成人期 GHD 的成年患者进行 GH 治疗至关重要。

哈特曼等人（2008）研究了接受 GH 治疗的 GHD 成人有氧运动能力的改善是否与体力活动或 GH 给药方案的变化有关。他们发现，对于生长激素缺乏的成年人来说，生长激素替代疗法可以类似地改善最大耗氧量，无论是个体化剂量还是基于固定体重的治疗方案，都不会影响体力活动。

生长激素释放肽

GH 释放肽（GHRP）是一种小型合成肽，是 GH 分泌的相对特异性刺激剂（Mericq 等人，1998）。 GHRP 与 GHRH（139190）没有结构相似性；它们与完全不同的受体结合，并在 GH 释放中与 GHRH 表现出强烈的协同作用。查普曼等人（1997）发现，在 9 名 17 至 34 岁的 GH 严重缺乏且接受 GH 治疗的男性中，每天口服 10 毫克和 50 毫克 GHRP6 模拟物 MK-677 会增加血清 IGF1 和 24 小时平均 GH 浓度。儿童期生长激素缺乏症。 Mericq 等人在 6 名患有 GHD 和生长障碍的青春期前儿童中进行了研究（1998）发现重复施用 GHRP2 能够产生夜间 GH 的增加，这种增加在治疗几个月后持续存在，尽管每次注射 GHRP2 对 GH 分泌的影响相对短暂。 IGF1和IGFBP3的血清水平没有增加。梅里克等人（1998）得出结论，GHRP2 具有良好的耐受性并能够刺激 GH 分泌，并且在治疗中使用 GHRP2 可能需要允许更长作用持续时间的制剂或给药途径。

生长激素治疗对心血管的影响

为了确定重组人 GH 替代疗法对心脏质量和功能的影响，Shulman 等人（2003）分析了 10 名患有典型 GH 缺乏症的儿童在治疗前和治疗第一年期间的综合超声心动图，并将结果与线性生长反应相关联。他们得出的结论是，由于 GH 缺乏而阻碍的心脏生长可以通过 GH 替代疗法得到改善。虽然在治疗的第一年期间体重和心脏质量均有所增加，但根据体重变化标准化的左心室质量有所增加，这意味着 GH 替代疗法对心脏的影响在数量上更为显着。

科劳等人（2005）研究了患有 GHD 的青少年在 GH 替代和停药期间发生早期动脉粥样硬化的风险。在 23 名儿童期诊断患有 GHD 的青少年中，8 名在停止 GH 替代治疗后 1 至 3 个月重新测试时发现非 GHD。 GHD 受试者和对照组的颈总动脉内膜中层厚度（IMT）相似，但确定为非 GHD 的患者的颈总动脉内膜中层厚度（IMT）较高。在 GHD 青少年中，停止 6 个月的 GH 治疗和重新开始 6 个月的 GH 治疗可以改变 IGF1 水平、血脂和胰岛素抵抗，但不会改变颈总动脉的 IMT 或收缩期和舒张期峰值速度。科劳等人（2005）得出的结论是，成人 GHD 人群的 IMT 增加是在生命较晚或在 GH 剥夺时间比研究更长之后开始的，患有特发性 GHD 的青少年应在生长完成后重新测试 GHD，因为非持续 GH 替代-GHD 受试者可能会对内皮特性产生负面影响。

平托等人（1997）研究了垂体柄中断综合征（PSIS）的发病机制，通过磁共振成像（MRI）识别该综合征是永久性 GHD 的临床标志。平托等人（1997）根据 GHD 是孤立的（第 1 组；16 例）或与其他垂体前叶异常相关（第 2 组；35 例），对 51 名患有 GHD 和 PSIS 的患者（其中 27 名男性）进行了分类。两组具有相似的特征：围产期异常的频率、首次体征出现时和诊断时的年龄、身高、对生长激素释放激素以外的刺激的 GH 峰值反应（GHRH; 139190）。然而，第 1 组（12%）相关畸形的发生率低于第 2 组（54%；P 小于 0.01）；低血糖发生率在第1组中为25%，在第2组中为70%（P小于0.01）；第 1 组 0%（评估 4 例）和第 2 组 57%（21 例；P 小于 0.05）对 GHRH 的 GH 峰值反应低于 10 微克/升。 31 例（61%；第 2 组 25 例）具有提示产前起源的特征：家族复发（4 例）、小阴茎（10 例男孩）和/或相关畸形（50%；21 例）。 27 例（53%；第 2 组 22 例）具有提示下丘脑起源的特征。平托等人（1997）得出结论，大多数与多种垂体前叶异常和 PSIS 相关的 GHD 患者具有提示产前起源的特征，并且 GH、GHRH 受体（139191）和 PIT1（173110）基因似乎与 PSIS 无关。

▼ 诊断

虽然 GH 缺乏症会导致身材矮小、生长速度延迟和骨骼成熟延迟，但这些症状或体征都不是 GH 缺乏症所特有的。因此，在进行激发试验以记录 GH 缺乏之前，应评估患者是否存在其他替代系统性疾病。 GH 缺乏症的激发试验包括运动后、左旋多巴、胰岛素耐受、精氨酸、胰岛素-精氨酸、可乐定、胰高血糖素和普萘洛尔方案。 GH 峰值反应不足（通常低于 7-10 ng/ml）因方案而异。重要的是，应该对 LH、FSH、TSH 和/或 ACTH 的伴随缺陷进行额外的检测，以提供完整的诊断，从而能够规划最佳治疗（Phillips，1995；Rimoin 和 Phillips，1997）。

Rosenfeld（1997）建议将以下内容作为诊断 GHD 的指南：严重生长迟缓，在没有其他解释的情况下，身高比年龄平均值低 3 个标准差（SD）以上；在没有其他解释的情况下，中度生长迟缓，身高比年龄平均值低 2 至 3 个 SD，加上生长减慢，身高速度低于年龄的 25%；在没有其他解释的情况下，生长严重减速，身高速度低于年龄的第 5 个百分位数；诱发因素（例如颅脑照射）加上生长减慢；或垂体功能障碍的其他证据（例如其他垂体缺陷、新生儿低血糖、小阴茎）。然而，即使在适当的临床环境中，GHD 的诊断仍然存在问题，很大程度上是因为难以测量生理 GH 分泌。 GH 刺激试验广泛用于 GHD 的诊断，尽管其假阳性率较高。

蒂尔曼等人（1997）将 GH 轴的替代测试（如尿液 GH 排泄、血清 IGF1 和 IGFBP3 水平）与 GH 刺激测试进行比较，以识别临床定义为 GH 缺乏的儿童。单一 GH 测试的最佳灵敏度在 GH 峰值截止水平为 10 ng/mL 时为 85%，而在 5 ng/mL 时最佳特异性为 92%。 IGF1、IGFBP3 和尿 GH（使用 -2 SD 评分作为截止值）的敏感性较差，分别为 34%、22% 和 25%。作者根据每次测试的阳性预测值设计了一个评分系统，结合了尿液 GH、IGF1 和 IGFBP3 水平的数据。得分为 10 或更高（最高为 17）时，特异性可以达到 94%，敏感性为 32%。后者不能提高到81%以上，得分为5分或以上，特异性为69%。高分高度表明 GHD，但只有少数患者能够达到。然而，正常的 IGFBP3 水平并不能排除 GHD，特别是对于辐射引起的 GHD 患者和青春期患者。峰值水平超过 10 ng/mL 的 GH 测试是排除 GHD 诊断最有用的单一检查。

Mahajan 和 Lightman（2000）评估了下丘脑促分泌素 GHRH 与小剂量合成肽 GHRP2 组合的 GH 释放效果，以诊断 GHD。他们比较了 36 名患有下丘脑/垂体疾病的成年人（22 名男性和 14 名女性，年龄 18 至 59 岁）和 30 名健康志愿者（15 名男性和 15 名女性，年龄 22 至 59 岁）对 ITT 和 GHRH/GHRP 的 GH 反应。 66 年）。 GHRH/GHRP 测试在正常、垂体功能低下和 GH 缺乏的患者中产生了可测量的 GH 分泌反应。该测试没有检测到副作用。使用 ITT 作为“黄金标准”他们以 9 mU/L 的 GH 反应作为定义 GHD 的临界值，比较了这两种测试的临床疗效。在 GHRH/GHRP 测试中选择任意 17 mU/L 的截止值来定义 GHD，即使仅使用 30 分钟的基准点，该新测试也被证明具有 78.6% 的敏感性和 100% 的特异性。

通过磁共振成像（MRI），Chen 等人（1999）研究了 GH 缺乏儿童，表现出异位垂体后叶高信号（EPP）。根据注射钆后垂体柄可见性的存在（第1组；14名患者）或不存在（第2组；11名患者），将患者分为2组。第 1 组中的大多数（14 名患者中的 12 名）患有孤立性 GH 缺乏症，而第 2 组中除 1 名患者外，所有患者均患有多种垂体前叶激素缺乏症。第 1 组中正常大小的腺垂体的患病率高于第 2 组（50% vs 9%；P 小于 0.05）。作者得出的结论是，在与 EPP 相关的 GH 缺乏病例中，注射钆后 MRI 上看不到垂体柄的患者在儿童时期表现出更严重的疾病形式，与多种垂体前叶激素缺乏相关，而垂体柄可见与孤立的 GH 缺乏有关。

奥索里奥等人（2002）指出，在 GHD 患者的 MRI 中经常观察到的垂体柄中断和异位后叶的发病机制存在争议。他们对 76 名 IGHD 或合并垂体激素缺乏症（CPHD）患者进行了垂体刺激试验和 MRI，并研究了 GH1、GHRHR 和 PROP1（601538）基因。与62例无突变患者相比，14例突变患者的近亲结婚频率（P小于0.001）和家族病例频率（P小于0.05）较高，臀位分娩或出生时低氧血症频率较低（P小于0.005）。在 MRI 上，所有突变患者的茎都完整，而 74% 的无突变患者茎被中断或变薄（P 小于 0.001）。 92% 的突变患者的垂体后叶处于正常位置，而无突变的患者为 13%（P 小于 0.001）。在合并垂体激素缺乏症的患者中，所有携带 PROP1 和 PIT1 突变的患者的激素缺乏症均源自垂体，并且 81% 的无突变患者的激素缺乏症提示源自下丘脑。 GH1、GHRHR（139191）和 PROP1 突变与近亲父母、完整垂体柄、正常后叶和垂体起源的激素缺乏有关。奥索里奥等人（2002）得出结论，垂体 MRI 和激素对刺激试验的反应有助于选择患者和候选基因，以阐明 GHD 的病因诊断。

基于对 GHRHR 基因（139191.0002）内含子 1 中存在纯合供体剪接位点突变的大型遗传同质群体中 GH-IGF 轴的研究，Aguiar-Oliveira 等人（1999）建议用于 GHD 调查的诊断测试应根据个人的年龄进行调整。特别是，测量三元复合物中的 IGF1 可能有助于诊断儿童和老年人的 GHD，而游离 ALS 可能与年轻人更相关。

GH 缺乏症的生化诊断传统上基于使用各种 GH 刺激剂的激发试验。雌激素给药可增加 GH 对刺激的反应性。有人提出，雌激素启动可能会降低青春期前和青春期早期受试者中 GH 缺乏假阳性诊断的百分比。为了评估雌激素给药对身材矮小的正常人和 GHD 患者的 GH 刺激试验的影响，并将该方法与 IGF1 和 IGFBP3 血清水平的诊断效率进行比较，Martinez 等人（2000）研究了雌二醇对 15 名 GH 缺乏的青春期前儿童和 44 名特发性身材矮小的青春期前或青春期早期儿童 GH-IGF 轴的影响。在连续精氨酸-可乐定测试之前，所有受试者均每日服用微粉化雌二醇或安慰剂 3 天。作者得出结论，雌二醇引发后的 GH 刺激试验具有最高的诊断效率。他们还提出，通过减少假性无反应者的数量，雌激素启动对 GH 刺激水平的影响可能有助于更好地区分特发性身材矮小儿童的正常和异常 GH 状态。

▼ 分子遗传学

有关 IGHD 1A 型分子遗传学的广泛讨论以及 GH1 基因等位基因变异的列表，请参阅 139250。

Dattani（2005）回顾了 IGHD 和联合垂体激素缺乏症的遗传原因和表型特征（参见 613038）。作者指出，激素异常可能会随着时间的推移而发生变化，需要经常进行重新评估，并且确定基因型可以帮助管理，例如，因为众所周知，与 PROP1 突变相关的增大的垂体前叶会自发退化，因此可以进行侵入性手术。避免了。

▼ 历史

黑斯廷斯·吉尔福德（Hastings Gilford，1904）称具有正常身体比例的侏儒是无生命的（“尚未达到完美”）。他区分了有性类型和无性类型，并将前一种类型的患者称为“拇指汤姆侏儒”。这 2 种类型分别对应于此处所说的垂体性侏儒症 I 型和 III 型（262600）。第一种类型是生长激素的孤立缺乏，而第二种类型是所有垂体前叶激素的缺乏。 Rimoin 等人证明了隐性遗传性性发育迟缓中存在孤立的生长激素缺乏（1966）（Merimee 等人（1975）报告了原始病例的尸检研究，Rimoin 等人（1966）在此基础上描述了常染色体隐性遗传性孤立性生长激素缺乏症。）这种类型的家庭已由 McKusick（1955），von 报告过。 Verschuer 和 Conradi（1938）、Dzierzynski（1938）等。

莱斯蒂等人（1973）发现染色体 18 短臂缺失的雄性体内生长激素缺乏。这种关联可能是巧合，也可能表明控制生长激素合成的基因座位于缺失的片段上（参见 146390）。

根据对 140 例特发性生长激素缺乏症病例的研究，Rona 和 Tanner（1977）支持多因素假设。他们指出，男女比例较高，臀位分娩的频率较高。他们认为产伤可能是一个重要因素。 McKusick（1972）根据他自己的经验，在 2 个病例中指出了成骨不全症的相关性（参见 166200）。当婴儿患有成骨不全症时，影响垂体或下丘脑的产伤可能特别容易发生。他认为存在小缺失作为另一种解释，因为编码生长激素和 I 型胶原蛋白 α-1 链（COL1A1; 120150）的基因在染色体 17 上紧密相连。

菲利普斯等人展示了基因治疗在生长激素缺乏症中的潜力。 Palmiter 等人（1981）报道了生长激素基因的缺失（1982）。他们将含有小鼠金属硫蛋白-I 基因启动子的 DNA 片段与大鼠生长激素的结构基因融合。然后将融合的基因注射到受精卵的原核中。在由这些卵发育成的 21 只小鼠中，Southern 印迹分析显示 7 只携带融合基因，并且 7 只中的 6 只比同窝的小鼠长得明显更大。除了纠正遗传疾病外，该方法还有望加速动物生长并形成有价值的基因产物，例如抗血友病球蛋白（F8；300841），其中该蛋白质需要特殊的共价修饰，例如蛋白水解切割、糖基化或γ-羧化以获得活性或稳定性。 hpGRF-40这一名称是指一种具有主要生长因子释放功能的肽，源自引起肢端肥大症的胰腺肿瘤。下丘脑可能释放相似或相同序列的肽来控制垂体生长激素的合成和分泌。