羧肽酶A4; CPA4

CPA3

HGNC 批准的基因符号：CPA4

细胞遗传学位置：7q32.2 基因组坐标（GRCh38）：7:130,293,161-130,324,180（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Huang 等人使用 mRNA 差异显示技术（1999） 发现了一种新的蛋白质，羧肽酶 A4，它在丁酸钠处理的前列腺癌（176807） 细胞系中表达上调。他们通过使用 5-prime RACE 组装了全长 CPA4 cDNA，并将其命名为 CPA3。推导的 421 个氨基酸的 CPA4 蛋白包含 2 个金属羧肽酶的锌结合特征结构域和一个 16 个氨基酸的 N 端信号肽。该蛋白与人和大鼠 CPA2（600688） 分别具有 63% 和 61% 的序列同一性。 Northern 印迹分析检测到前列腺癌细胞系中 3 kb CPA4 转录物的强表达，但在任何测试的人体组织中均未表达该基因。 RT-PCR 检测到 CPA4 在一些正常组织（包括前列腺）中表达非常低。

▼ 基因功能

黄等人（1999） 发现曲古抑菌素 A 和丁酸钠（两种组蛋白脱乙酰酶抑制剂）均诱导 CPA4 mRNA 表达，表明 CPA4 基因诱导是由组蛋白过度乙酰化介导的。他们还证明，丁酸钠对 CPA4 的诱导可被反义 p21（WAF1）（CDKN1A；116899） 特异性抑制。

由于 CPA4 的表达模式及其位于染色体 7q32 假定的前列腺癌侵袭性位点的位置（Witte 等人，2000），Kayashima 等人（2003） 研究了其在胎儿组织和成人良性前列腺增生（BPH; 600082） 中的印记状态。使用 4 个基因内多态性作为标记的 RT-PCR 显示，CPA4 在胎儿心脏、肺、肝脏、肠、肾、肾上腺和脾脏中优先从母体等位基因表达，但在胎儿脑中不表达。它也优先在 BPH 中表达。这些发现表明 CPA4 具有印记，并且可能是前列腺癌侵袭性的一个强有力的候选基因。

▼ 生化特征

帕拉雷斯等人（2005） 描述了 CPA4 与其内源性抑制剂 LXN（609305） 复合物的结构。 CPA4是一种结构紧凑的蛋白质，中空呈漏斗状，活性位点位于漏斗底部。在 CPA4/LXN 复合物中，CPA4 通过 LXN N 端和 C 端子结构域的界面结合在漏斗顶部。该复合物遮挡了大的接触面，但接触很少。

▼ 基因结构

茅岛等人（2003）确定CPA4基因由11个外显子组成。

▼ 测绘

在染色体 7q32 上印记基因 MEST（601029） 附近寻找新的印记基因时，Kayashima 等人（2003） 鉴定出 CPA4 基因与羧肽酶家族的其他成员位于一个簇中，距 MEST 200 kb 着丝粒。

▼ 分子遗传学

据推测，染色体 7q32-qter 上的一个或多个印记基因与 Silver-Russell 综合征（SRS2；618905） 相关的宫内生长迟缓有关，因为 7% 至 10% 的患者患有母体单亲二倍体（UPD）。本特利等人（2003） 发现 7q32 上的印记区域延伸至羧肽酶 A 基因簇。通过对 CPA1（114850）、CPA2、CPA4 和 CPA5（609561） 的 RT-PCR 产物进行测序进行的 SNP 分析表明，仅优先表达 CPA4。由于 CPA4 在细胞增殖和分化中具有潜在作用，患有 SRS 综合征的母体 UPD 患者的 2 个优先表达拷贝将导致过度表达，并可能改变这些受试者的生长概况并引起宫内生长受限。

由于 Silver-Russell 综合征的基因座被认为位于 7q32 并参与印记，Kayashima 等人（2003） 对 10 名 SRS 患者进行了 CPA4 基因突变筛查，但没有发现任何突变。