鞭毛内转移 57; IFT57

鞭毛内转移 57，衣藻，同源物
雌激素相关受体-β-样1； ESRRBL1
HIP1 蛋白质相互作用子；HIPPI

HGNC 批准的基因符号：IFT57

细胞遗传学位置：3q13.12-q13.13 基因组坐标（GRCh38）：3:108,160,812-108,222,424（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

热尔韦等人（2002） 使用亨廷顿蛋白（HTT; 613004） 相互作用蛋白（HIP1; 601767） 的假死亡效应结构域（pDED） 作为诱饵筛选人脑 cDNA 酵母 2 杂交文库。他们鉴定出 HIPPI 基因，该基因编码 429 个氨基酸的蛋白质。该蛋白含有 pDED 结构域和肌球蛋白样结构域。 C 末端与一些细胞骨架蛋白（例如 Rho 相关激酶 ROCK2（604002））表现出较弱的相似性。 Northern 印迹分析显示 HIPPI mRNA 在大脑中表达。它存在于大脑的所有区域，并在较小程度上存在于脊髓中。它还在心脏、肾脏和肺中大量表达，在所有其他测试组织中表达较弱。 HIPPI 在神经元高尔基体中表达，与 HIP1 部分共定位。对小鼠进行的免疫组织化学研究表明，HIPPI 存在于整个大脑的神经元和神经纤维网中。在高尔基体中，HIPPI 被发现于池的外侧，并且主要位于顺式高尔基体中。这一观察结果在人类神经元 NT2 细胞中得到了证实。发现 HIPPI 在皮质纹状体和纹状体苍白球投射神经元中表达。

▼ 测绘

范等人（2004） 将 IFT57 基因定位到 Bardet-Biedl 3 型的关键连锁定位区域（参见 209900），3p12-q13。

Gross（2018） 基于 IFT57 序列（GenBank AF139576） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 IFT57 基因对应到染色体 3q13.12-q13.13。

▼ 基因功能

热尔韦等人（2002）发现HIP1与HIPPI结合，两者具有部分序列同源性。游离 HIP1 的可用性受亨廷顿蛋白内聚谷氨酰胺长度的调节，疾病相关的聚谷氨酰胺扩展有利于促凋亡 HIPPI-HIP1 异二聚体的形成。这种异二聚体可以将前半胱天冬酶-8（601763） 招募到 HIPPI、HIP1 和前半胱天冬酶-8 的复合物中，并通过外在细胞死亡途径的成分启动细胞凋亡。热尔韦等人（2002）提出亨廷顿聚谷氨酰胺扩增释放HIP1，使其能够与HIPPI形成半胱天冬酶-8招募复合物，并进一步表明这种新的非受体介导的激活半胱天冬酶-8的途径可能导致亨廷顿病中的神经元死亡（143100）。

▼ 分子遗传学

Thevenon 等人在来自印度近亲家庭的 3 名患有口面指综合征（OFD18; 617927） 的同胞中（2016） 鉴定了 IFT57 基因同义突变的纯合性（K259K; 606621.0001）。该突变被证明会导致剪接异常，从而导致纤毛转移缺陷，从而改变 SHH（600725） 通路信号传导。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 口颌指综合症 XVIII（1 个家族）
IFT57、LYS259LYS

Thevenon 等人在来自印度近亲家庭的 3 名患有口面指综合征（OFD18; 617927） 的同胞中（2016） 鉴定了 IFT57 基因外显子 6 中 c.777G-A 转换（c.777G-A, NM_018010.3） 的纯合性，导致同义 lys259 到 lys（K259K） 取代。在 50 个印度对照组或 ExAC 数据库中均未发现该突变。功能分析显示，G-A 转变涉及外显子 6 共有剪接位点的最后一个碱基，由于外显子 6、外显子 5 和 6 或外显子 4、5 的跳过，会诱导复杂的剪接模式，从而产生 3 个病理性 mRNA。和 6. 仅在抑制无义介导的衰变途径后才检测到病理转录物，并且患者成纤维细胞的 IFT57 mRNA 显着低于对照组。患者成纤维细胞的初级纤毛数量和长度与对照组相似；然而，与对照组相比，睫状体尖端的 IFT57 染色显着减少，基体的 IFT57 染色显着增加，这与睫状体转移缺陷一致。与对照组相比，Smo 激动剂对 SHH（600725） 通路的刺激显示患者成纤维细胞中 GLI1（165220） mRNA 表达的诱导较差，表明尽管患者细胞中的纤毛组装正常，但 IFT57 的减少会导致 SHH 信号传导功能障碍。