Patatin 样磷脂酶结构域蛋白 8； PNPLA8

PNPLA-γ
磷脂酶 A2，钙孤立型，细胞内膜相关型，γ； IPLA2-γ
IPLA2-2

HGNC 批准的基因符号：PNPLA8

细胞遗传学位置：7q31.1 基因组坐标（GRCh38）：7:108,470,417-108,528,178（来自 NCBI）

▼ 说明

磷脂酶 A2 催化脂肪酸从磷脂中裂解，从而调节膜的物理性质以及脂质第二信使和生长因子的释放。磷脂酶 A2 活性还调节细胞生长程序、炎症和离子通道功能（Mancuso 等，2000）。

▼ 克隆与表达

Tanaka 等人通过使用 PLA2G6（603604）作为查询进行数据库分析，然后对人 B 淋巴细胞总 RNA 进行 RT-PCR 并筛选人淋巴细胞 cDNA 文库（2000）克隆了 PNPLA8，他们将其称为 IPLA2-2。推导的 782 个氨基酸的蛋白质包含 C 端脂肪酶共有序列 G-X-S-X-G。对人体组织的 Northern blot 分析检测到约 3.3 kb 的转录物，在骨骼肌和心脏中强表达，在脑、肾、肝和胎盘中中等表达，在胸腺、脾、小肠、肺和外周血中低表达白细胞。在 COS-7 细胞中，PNPLA8 定位于膜部分，但不在胞质部分中。田中等人（2000）使用 sn-磷脂作为底物测试了膜部分的磷脂酶活性，发现 PNPLA8 在没有钙的情况下可以从底物中释放花生四烯酸。

通过EST数据库分析、PCR筛选人心脏cDNA、以及5-prime RACE，Mancuso等人（2000）孤立克隆了 PNPLA8，他们将其称为 IPLA2-γ。预测的蛋白质的计算分子量约为 88 kD。 PNPLA8 包含假定的 ATP 结合和钙孤立磷脂酶 A2 家族的脂肪酶共有序列，以及多个潜在的 cAMP、PKC 和 CK2 磷酸化位点。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到 3.4 kb 转录物在心脏中含量最高，其次是胎盘和骨骼肌，在脑、肾、胰腺、肺和肝脏中含量较低。曼库索等人（2000）在Sf9细胞中表达PNPLA8，发现它可以催化胆碱甘油磷脂的sn-2-脂肪酸裂解。

▼ 基因结构

田中等人（2000）确定 PNPLA8 基因包含 10 个外显子，最小长度为 54 kb。通过分析内含子/外显子边界，Mancuso 等人（2000）确定 PNPLA8 基因包含 11 个外显子，跨度 54 kb。

▼ 测绘

通过数据库分析，Tanaka 等人（2000）指出 PNPLA8 基因对应到染色体 7q31。

▼ 分子遗传学

Saunders 等人在一名患有线粒体肌病并伴有乳酸性酸中毒的女孩（MMLA; 251950）中进行了研究（2015）鉴定了 PNPLA8 基因中的复合杂合截短突变（612123.0001-612123.0002）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致功能丧失，而患者肌肉活检的蛋白质印迹分析显示 PNPLA8 蛋白的免疫反应性急剧下降。桑德斯等人（2015）指出该患者的表型复制了 Pnpla8-null 小鼠的表型（Mancuso et al., 2009）。

▼ 动物模型

曼库索等人（2009）发现Pnpla8基因在小鼠大脑的多个区域大量表达，包括皮质、小脑、海马和脑干。 Pnpla8缺失小鼠表现出神经退行性疾病表型，其特征是空间学习和记忆受损。海马体发生形态学改变，包括线粒体增大、膜结构异形以及含有膜片和螺旋体的包涵体，这些包涵体被鉴定为退化线粒体。对突变小鼠海马体脂质提取物的分析表明，心磷脂含量增加，分子种类分布改变，这与线粒体磷脂稳态的改变一致。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 线粒体肌病伴乳酸中毒（1 个家族）
PNPLA8、4-BP DEL、334AATT

Saunders 等人在一名患有线粒体肌病并伴有乳酸性酸中毒的女孩（MMLA; 251950）中进行了研究（2015）鉴定了 PNPLA8 基因中的复合杂合小移码突变：4-bp 缺失（c.334_337delAATT, NM_001256011.1），导致提前终止（Asn112HisfsTer29），以及 2-bp 缺失（c.1975_1976delCT; 612123.0002），导致提前终止（Leu659AlafsTer4）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分开，并且不存在于外显子组测序项目数据库或包含 1,913 个样本的内部数据库中。这些突变预计会导致功能丧失，患者肌肉活检的蛋白质印迹分析显示 PNPLA8 蛋白的免疫反应性急剧下降。桑德斯等人（2015）指出该患者的表型复制了 Pnpla8-null 小鼠的表型（Mancuso et al., 2009）。

.0002 线粒体肌病伴乳酸中毒（1 个家族）
PNPLA8，2-BP DEL，1975CT

Saunders 等人讨论了 PNPLA8 基因中的 c.1975delCT（c.1975delCT，NM_001256011.1）移码突变，该突变在患有乳酸性酸中毒的线粒体肌病患者（MMLA；251950）中以复合杂合状态发现（2015），参见 612123.0001。