SAS6 中心粒组装蛋白； SASS6

SAS6, 线虫, 同源; SAS6

HGNC 批准的基因符号：SASS6

细胞遗传学位置：1p21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:100,083,570-100,132,930（来自 NCBI）

▼ 说明

SAS6 对于原中心粒形成过程中中心体的复制和功能是必需的； SAS6 的功能是确保每个中心粒在每个细胞周期中形成单个原中心粒（Strnad 等，2007）。

▼ 克隆与表达

通过在数据库中搜索包含“Sas6 中存在”的序列，（PISA）基序，然后进行 PCR，Leidel 等人（2005）克隆人类 SAS6。推导的 657 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 末端 PISA 基序，后面是一个卷曲螺旋区域。 Sas6在线虫中心体复制开始时定位于中心粒。荧光标记的人 SAS6 也定位于转染的人骨肉瘤细胞的中心体。

▼ 基因功能

莱德尔等人（2005）发现骨肉瘤细胞中 SAS6 过度表达导致中心粒过多，但不会引起多核或改变细胞周期进程。用 siRNA 灭活 SAS6 会导致细胞出现单极纺锤体，随后胞质分裂失败并导致细胞死亡。

Kleylein-Sohn 等人通过 siRNA 介导的耗竭和针对单个中心体蛋白的免疫电子显微镜观察（2007）发现 PLK4（605031）、SAS6、CPAP（CENPJ; 609279）、CEP135（611423）、TUBG1（191135）和 CP110（609544）在原中心粒形成的不同阶段是必需的，并且与不同的中心粒结构相关。 SAS6 仅与新生原中心粒短暂相关，而 CEP135 和 CPAP 在亲代中心粒和新生中心粒的近端腔内形成核心结构。斯特纳德等人（2007）表明 SAS6 对于人类细胞系中原中心粒的形成是必需的，并且在原中心粒形成开始时、在 CETN2 招募之前，SAS6 不对称地定位在中心粒旁边（300006）。 SAS6 水平在细胞周期中振荡；它在有丝分裂后期开始被降解，并在随后的 G1 期结束时再次积累。后期促进复合物（APC；参见 ANAPC1，608473）以 SAS6 为目标，被 26S 蛋白酶体降解，并且 SAS6 C 末端的 KEN 框是其降解所必需的。斯特纳德等人（2007）还表明，SAS6 水平的增加促进了在单个中心粒旁边形成多个原中心粒的形成。

▼ 基因结构

汗等人（2014）报道SASS6基因有17个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2005）根据 SAS6 序列（GenBank AK025750）与基因组序列的比对，将 SAS6 基因对应到染色体 1p21.2。

▼ 生化特征

晶体结构

范·布勒格尔等人（2011）确定了斑马鱼 SAS6 氨基末端结构域的 X 射线结构，并表明重组 SAS6 在体外自缔合成类似于侧手翻中心的组件。点突变与体内中心粒形成取决于定义它们观察到的自组装的相互作用的概念是一致的。范·布勒格尔等人（2011）得出的结论是，这些相互作用可能对于侧手翻中心的结构组织至关重要。

▼ 分子遗传学

Khan 等人在患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形 14（MCPH14; 616402）的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 SASS6 基因中的纯合错义突变（I62T; 609321.0001）。通过连锁分析和桑格测序相结合发现的突变与家族中的疾病分离。

在患有 MCPH14 的中国胎儿中，Zhang 等人（2019）鉴定了 SASS6 基因中的复合杂合剪接位点突变（609321.0002; 609321.0003）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。每个父母的其中一个突变都是杂合的，根据 ACMG 指南，这两种突变都被归类为致病性。胎儿从母亲那里遗传了一个额外的剪接位点突变。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 小头畸形 14，原发，常染色体隐性
SASS6、ILE62THR

Khan 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 14（MCPH14；616402）的巴基斯坦 5 代近亲亲属中受到影响（2014）在 SASS6 基因（chr1.100,588,787A-G, GRCh37）的外显子 3 中鉴定出纯合 c.185T-C 转换（c.185T-C, NM_194292.1），从而产生 ile62 到 thr（I62T）蛋白质疏水核心中保守残基的取代。该突变是通过纯合性作图和桑格测序相结合发现的，它与该家族中的疾病分离，并且在 116 个巴基斯坦对照或外显子组变异服务器（ESP6500）数据库中未发现。将突变型和野生型蛋白转染到人类细胞中表明，I62T 突变会损害 SASS6 的中心粒形成功能，从而预测细胞分裂缺陷。 CAPZA1 基因（601580）中的纯合错义变异（S219L）也与该疾病分离，但不被认为具有致病性。

.0002 小头畸形 14，原发，常染色体隐性
SASS6、IVS2AS、A-G、-13

在患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形 14（MCPH14；616402）的中国胎儿中，Zhang 等人（2019）鉴定了 SASS6 基因中的复合杂合突变：内含子 2 中父系遗传的 c.127-13A-G 转换（c.127-13A-G，NM_194292），导致外显子 3 的跳过和截短的蛋白质（Asp43PhefsTer49）），以及内含子 16（609321.0003）中母系遗传的 c.1867+2T-A 颠换，产生截短的蛋白质（Asn591LysfsTer54）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，根据 ACMG 指南，这些突变被归类为致病性。胎儿从母亲那里遗传了一个额外的突变（c.1834C-G），根据 ACMG 指南，该突变被归类为可能致病。公共数据库和包含 80,000 个中国外显子组的内部数据库均不存在这 3 个变异。

.0003 小头畸形 14，原发，常染色体隐性
SASS6、IVS16DS、T-A、+2

讨论 SASS6 基因中的 c.1867+2T-A 突变（c.1867+2T-A，NM_194292），该突变产生截短的蛋白质（Asn591LysfsTer54），该突变在常染色体隐性遗传胎儿中以复合杂合状态被发现原发性小头畸形 14（MCPH14；616402），作者：Zhang 等人（2019），参见 609321.0002。