抗苗勒氏管激素 II 型受体； AMHR2

抗苗勒氏管激素受体； AMHR
苗勒管抑制物质 II 型受体； MISR2

HGNC 批准的基因符号：AMHR2

细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:53,423,855-53,431,672（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

AMH 受体（AMHR 或 AMHR2）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，具有单个跨膜结构域 b 伸蛋白g，属于 TGF-β 相关蛋白的 II 型受体家族。 II 型受体自行结合配体，但需要 I 型受体的存在才能进行信号转导。因博等人（1995）克隆了人类II型AMH受体基因。人AMH受体蛋白由573个氨基酸组成：573个氨基酸中的17、127、26和403个分别形成信号序列、胞外结构域（ECD）、跨膜结构域和含有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的胞内结构域。

▼ 基因结构

因博等人（1995）发现AMHR基因有11个外显子。外显子1至3编码受体的信号序列和胞外结构域，外显子4对应大部分跨膜结构域，外显子5至11编码胞内丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。

▼ 测绘

通过同位素原位杂交，Imbeaud 等人（1995）确定 AMHR2 基因位于 12q13。通过亚种间回交后代的单倍型分析，Kunieda 等人（1998）将小鼠 Amhr2 基因定位到 15 号染色体。

▼ 基因功能

男性性别分化是由胎儿睾丸产生的两种不同的激素介导的。睾酮由 Leydig 细胞产生，既使外生殖器男性化，又促进前列腺生长，而抗苗勒氏管激素（AMH; 600957），也称为苗勒管抑制物质（MIS）或因子（MIF），由支持细胞产生并产生结果苗勒管退化，否则苗勒管会分化为子宫和输卵管。因博等人（1995）指出，持续性苗勒管综合征（PMDS; 261550）的特征是在其他正常男性化的男性中存在苗勒管衍生物，有时是由于 AMH 基因突变导致未成熟支持细胞产生 AMH。然而，大约一半的 PMDS 患者的 AMH 基因和 AMH 血清水平正常，表明存在靶器官不敏感性。

因博等人（1995）发现测试的 3 个颗粒细胞瘤中有 2 个同时表达 AMH 和受体，而卵巢腺癌和子宫内膜则不表达。胎盘、宫颈、肝脏和乳房组织，以及子宫、肝脏和乳房肿瘤也呈阴性结果。作者认为，人类 AMH 受体不经历选择性剪接。

▼ 分子遗传学

因博等人（1995）在患有持续性苗勒氏管综合征的患者中发现了 AMH 受体（600956.0001）的突变，从而提供了遗传证据，表明 AMHR 是人类男性苗勒氏管退化所必需的。他们对通过 SSCP-PCR 扩增的表现出异常迁移的基因组片段进行了克隆和测序，并发现了影响内含子 2 5-prime 末端剪接供体位点的不变 GT 二核苷酸的点突变。该突变导致 2 个不正确的 mRNA 种类，原因是选择性剪接，在一种情况下导致单个氨基酸变化（gly78 变为 asp），然后在外显子 2 末端插入 4 个新残基 EWQR。该患者是纯合子，其父母是杂合子突变。

因博等人（1996）报告了 38 个 PMDS 家族的分子研究结果。他们确定了该病症的基础，即 32 个家族中的 16 个 AMH 和 16 个 AMHR 突变。在青春期前的个体中，导致 PMDS 的遗传缺陷类型可以通过血清 AMH 水平来预测，由于 AMH 突变，血清 AMH 水平非常低或无法检测到 I 型 PMDS，而受体突变则处于正常上限。在 16 名患者中检测到导致 II 型 PMDS 的 AMH 受体突变，其中 10 名患者的外显子 10 中至少一个等位基因（600956.0002）存在 27 bp 缺失。因此，Imbeaud 等人分析的 25% 的 PMDS 患者中存在这种缺失（1996）。该缺失在 4 名患者中以纯合状态存在，并且在 6 名患者中伴有错义突变。

贝尔维尔等人（2009）研究了 ECD 中的 4 个 AMHR2 突变和细胞内激酶结构域中的 6 个突变的影响（参见例如 600956.0002-600956.0004）。八个突变受体仍然在细胞表面表达。跨膜结构域上游截短的两个可溶性受体不会被分泌，除非用 TGFBR2（190182）信号序列取代内源序列。贝尔维尔等人（2009）得出结论，AMHR2 信号序列在这些突变体中存在缺陷，并表明 AMHR2 可能使用其跨膜结构域而不是信号序列易位至内质网（III 型膜蛋白的特征）。

▼ 命名法

由AMH基因突变引起的持续性苗勒管综合征称为I型；由于 AMH 受体（AMHR）突变而形成的这种类型将被指定为 II 型。

▼ 动物模型

三品等人（1996）制作并检查了 AMHR2 基因敲除小鼠。他们观察到突变的雄性是内部假两性人，具有雄性和雌性生殖器官。 AMH（600957）/AMHR2 双敲除突变体雄性的表型与任一单突变体的表型没有区别。此外，AMH/α-inhibin 和 AMHR2/α-inhibin 双敲除突变雄性的表型也相同，这表明 AMH 是 AMHR2 受体的唯一配体。

王等人（2009）提出的证据表明 AMH（MIS）是产生“性别相关偏差”变异性的一个重要因素。或男性和女性之间微妙的行为差异。成年小鼠大脑、脊髓和周围神经系统以及胚胎脊髓运动神经元中的大多数神经元都表达 Amhr2 受体。在胚胎头部仅检测到痕量的Amh，表明主要胚胎来源来自睾丸。雄性 Amh 缺失或 Amhr2 缺失的小鼠表现出脊髓运动神经元的微妙女性化，即与野生型雄性相比，腰椎侧向运动神经元的数量较少。然而，雄激素依赖性特征不受影响。雄性 Amhr2 缺失或 Amh 缺失小鼠的探索行为部分女性化。王等人（2009）表明 Amh 可能是神经元通路的调节因子。作者指出，男性群体中的 AMH 水平有所不同，这可能是微妙的性别相关偏见的基础。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 持续性苗勒氏管综合征，II 型
AMHR2、IVS2DS、G-T、+1

因博等人（1995）在一名 3 个月大的男孩身上，证明了 AMHR 基因内含子 2 剪接供体位点 +1 处有 G 到 A 的转变，该男孩的父母据称是无关的巴基斯坦父母，他因以下原因而就医：右侧隐睾伴有左侧腹股沟疝。手术时，在左侧阴囊和腹股沟管中发现两个睾丸，并伴有子宫和 2 个输卵管（参见 261550）。活检显示正常的生精小管含有生殖细胞。与小睾丸碎片共培养可引起胎鼠苗勒氏管的正常退化，从而表明产生了AMH。事实上，经测序发现该患者的 AMH 基因正常。他们发现 G 到 A 的转变破坏了 HphI 限制位点，从而可以确定患者及其父母的基因型。患者的突变是纯合子，父母都是杂合子。该突变导致选择性剪接，产生 2 种类型的 mRNA：较短的 mRNA 部分显示出第二个外显子的跳过，并保留了阅读框；较长的一个包含内含子 2 的 12 bp 部分，该部分是通过使用剪接突变下游的隐秘供体序列 GTATA 生成的。结果是 1 个氨基酸从 gly78 变为 asp，然后在外显子 2 末端插入 4 个新残基 EWQR。

.0002 持续性苗勒氏管综合征，II 型
AMHR2、27-BP DEL、NT6331

因博等人（1996）在接受 AMHR 突变研究的 16 名患者中，有 10 名患者的至少 1 个等位基因上检测到 AMHR 基因第 10 号外显子中存在 27 bp 缺失（6331_6357del）。 4 名患者的缺失是纯合的，6 名患者的缺失伴有错义突变。

贝尔维尔等人（2009）指出 6331_6357del 缺失残基 444 至 452，这些残基位于激酶结构域 X 区 C 叶的顶部。分子模型预测，该缺失应导致 AMHR2 折叠中的显着构象变化，因为残基构成 α-G 螺旋及其前面的环的一部分。

.0003 持续性苗勒氏管综合征，II 型
AMHR2，1-BP DEL，1692A

Messika-Zeitoun 等人在一个有 2 名患有持续性苗勒管综合征（261550）和 1 名正常同胞的家庭中（2001）检测到 AMHR2 基因的 2 个新突变。其中一个由母亲遗传给她的 3 个儿子，是外显子 5 中核苷酸位置 1692 处腺苷的缺失，导致终止密码子并导致跨膜结构域后的受体截短。另一个是激酶结构域底物结合位点（600956.0004）的错义突变，由父亲遗传给两个受影响的儿子，表明与其他持续性苗勒氏管综合征病例一样，是隐性常染色体遗传。 TGF-β家族受体的截短突变会发挥显性失活活性，只有当每个突变型抗苗勒氏管激素受体在抗苗勒氏管激素应答细胞系中过度表达时才会出现这种情况。作者得出的结论是，对体外显性活性的评估通常涉及突变基因的过度表达，不一定会产生适用于临床条件的信息，在临床条件下，突变基因和内源基因是一对一表达的。

贝尔维尔等人（2009）指出 1692delA 突变缺乏整个激酶结构域，因此无法转导 AMH 信号。

.0004 持续性苗勒氏管综合征，II 型
AMHR2、ARG406GLN

Messika-Zeitoun 等人报道的患有持续性苗勒氏管综合征（261550）的家族中（2001），这两个受影响的儿子是复合杂合子，其 AMHR2 基因外显子 9 的核苷酸 6051 处有 G 到 A 的转变，导致密码子 406（R406Q）处的精氨酸被谷氨酰胺取代。这种突变是由父亲遗传的；另一种突变是母系遗传的 1-bp 缺失（600956.0003）。

贝尔维尔等人（2009）指出，R406Q 突变位于 α-F 螺旋的 N 末端，分子模型预测 arg406 残基的取代可能会破坏 α-E 和 α-F 螺旋之间的相互作用。