耳聋，常染色体隐性遗传 15； DFNB15

耳聋，常染色体隐性遗传 72； DFNB72
常染色体隐性耳聋 95； DFNB95

常染色体隐性耳聋-15（DFNB15），也称为 DFNB72 或 DFNB95，是由染色体 19p13 上 GIPC3 基因（608792） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

这种形式的常染色体隐性耳聋是感音神经性的、非综合征性的，并且表现出语前发病（Charizopoulou 等人的总结，2011）。

▼ 临床特征

范坎普等人（1997）和陈等人（1997） 报道了一个患有语前稳定非综合征性耳聋的印度近亲家庭。

艾因等人（2007） 研究了 3 个巴基斯坦近亲家庭，他们患有语前发病的双侧非进行性听力损失，严重影响了口听觉言语和交流的发展。纯音听力测试显示，其中两个家庭有中度至重度听力损失，第三个家庭有重度耳聋。 3 个家庭中没有明显的前庭功能障碍、色素性视网膜炎或其他与听力损失共存的综合征表型。

查里佐普卢等人（2011） 报道了一个荷兰家庭，其语前出现非综合征性双侧听力障碍。该家族的耳聋基因座被指定为 DFNB95。

▼ 测绘

范坎普等人（1997）和陈等人（1997） 报道称，对一个患有语前稳定非综合征性耳聋的印度家庭（DFNB15） 进行的全基因组搜索显示，染色体 3q 和 19p 的血统具有纯合性。两个区域的 lod 分数均为 2.78，是该系列中可达到的最高分数。他们得出的结论是，这种疾病是由于 3q21.3-q25.2 和/或 19p13.3-p13.1 的突变造成的。阿达托等人（1999） 讨论了他们研究的家族中耳聋可能的双基因遗传，并指出其中一个基因座 3q21.3-q25.2 包括 Usher 综合征 3 型基因座（USH3; 276902），另一个基因座 19p13.3- p13.1，包括 MYO1F 基因（601480），它是非常规肌球蛋白组的成员。

艾因等人（2007） 对 3 个巴基斯坦近亲家庭进行了连锁分析，将非综合征性听力损失分开。在 1 个家族（PKDF219） 中，后来发现该家族能够分离 Perrault 综合征 3（PRLTS3；614129），他们在标记 D19S1034 处获得了 3.01 的最大 2 点 Lod 分数。对另外 2 个家族的连锁分析确定了染色体 19p13.3 上另一个基因座的有力证据（标记 D19S894 处的 3.85 和 3.71），该基因座被指定为 DFNB72。

▼ 分子遗传学

Van Camp 等人之前报道过，在一个印度家庭的受影响成员中（1997）和陈等人。 Charizopoulou 等人（1997） 和一个荷兰家庭，均患有舌前发病的常染色体隐性遗传感音神经性耳聋（分别为 DFNB15 和 DFNB95）（2011） 在染色体 19p13 上鉴定了 GIPC3 基因中的 2 个不同的纯合突变（分别为 L262R；608792.0001 和 W301X；608792.0002）。 Charizopoulou 等人之后选择该基因进行研究（2011） 发现小鼠基因 Gipc3 的突变导致小鼠常染色体隐性耳聋（参见动物模型）。

雷曼等人（2011） 在患有常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋的 7 个不相关的近亲巴基斯坦家庭的受影响成员（包括 2 个患有DFNB72 先前由 Ain 等人报道（2007）。

▼ 动物模型

通过定位克隆，Charizopoulou 等人（2011） 在小鼠模型中，鉴定出 Gipc3 基因中的纯合 G115R 突变是常染色体隐性遗传性早发性年龄相关性听力损失 5（ahl5） 的病因。该基因的突变也被发现是小鼠幼年听源性单基因癫痫（jams1）表型的基础，其中受影响的小鼠在生命早期表现出癫痫易感性，但随着年龄的增长而消失。 G115R 突变导致 Gipc3 蛋白减少。对突变小鼠的组织病理学研究表明，外毛细胞和内毛细胞的静纤毛束结构不规则，柯蒂氏器迟发性变性，从基部开始向顶端发展。与此同时，螺旋神经节表现出神经元的严重丧失，这在耳蜗的基部和中顶端区域最为明显。这些数据表明 Gipc3 是出生后毛束成熟以及毛细胞和螺旋神经节长期存活所必需的。突变小鼠的内毛细胞和外毛细胞均表现出机械转导缺陷，这与钾通道活性缺陷相关。听源性癫痫易感性和随后的抵抗与听源性脑干反应幅度的增加和随后的下降相关。在野生型小鼠中，Gipc3定位于内毛细胞和外毛细胞、耳蜗螺旋神经节神经元、前庭毛细胞和前庭神经节神经元的细胞质。