VESTIGIAL-LIKE FAMILY MEMBER 4; VGLL4

VGL4
KIAA0121

HGNC 批准的基因符号：VGLL4

细胞遗传学位置：3p25.3-p25.2 基因组坐标（GRCh38）：3:11,556,067-11,721,815（来自 NCBI）

▼ 说明

VGLL4 编码人类胚胎干细胞（ESC） 存活的正调节因子（Tajonar et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人 KG-1 骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1995） 克隆了 VGLL4，他们将其命名为 KIAA0121。推导的蛋白质含有210个氨基酸。 Northern 印迹分析检测到 KIAA0121 在所有检测的人体组织和细胞系中表达，其中在心脏、胰腺、睾丸和卵巢中表达最高。

通过数据库分析，陈等人（2004） 确定人和小鼠 VGL4 均含有 14-3-3-zeta 的结合位点（YWHAZ; 601288），随后是假定的核输出信号和核输出蛋白 CRM1 的结合位点（XPO1; 602559），和 2 个串联 TEF1（TEAD1; 189967） 相互作用域，称为 tondu（TDU） 基序。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到 VGL4 在心脏、肾脏和大脑中表达，而在其他组织中表达水平较低。作者指出，VGL4 是唯一在心脏中表达的 VGL 家族成员。

▼ 测绘

Nagase 等人通过对人类/啮齿动物杂交组进行 PCR 检测（1995） 将 VGLL4 基因对应到染色体 3。

Gross（2020） 根据 VGLL4 序列（GenBank BC001514） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 VGLL4 基因对应到染色体 3p25.3-p25.2。

▼ 基因功能

塔霍纳尔等人（2013） 确定 VGLL4 是人类胚胎干细胞存活的正调节因子。 VGLL4 在人 ESC 中的过度表达表明，与野生型相比，参与细胞粘附和凋亡的多种途径受到显着差异性调节。作者表明，VGLL4 的过度表达通过减少半胱天冬酶（参见 147678）激活，促进解离应激背景下 ESC 的存活并防止细胞凋亡。通过 shRNA 敲低减少 VGLL4 导致半胱天冬酶激活增加，并损害 ESC 对 Rock（参见 601702）抑制的促生存作用做出反应的能力。

陈等人（2004） 表明 Vgl4 与 Tef1 和 Mef2 相互作用（参见 600660），并且两个 TDU 基序同时与 Tef1 和 Mef2 相互作用是必需的。 Vgl4 与 Tef1 的相互作用通过干扰 α-1-肾上腺素能（参见 104221）诱导的 Tef1 功能增强，对大鼠心肌细胞中 Tef1 依赖性转录活性产生负面影响。 Vgl4 主要定位于心肌细胞的细胞核，但在 α-1-肾上腺素能刺激下，它以 Crm1 依赖性方式定位于细胞质。 Vgl4 重新定位到细胞质导致 Tef1 依赖性转录活性上调，即 Tef1 依赖性骨骼 α-肌动蛋白（ACTA1；102610） 启动子的激活。相反，Vgl4 的过表达或通过嵌合构建体强制保留 Vgl4 在核中消除了 Tef1 依赖性骨骼 α-肌动蛋白启动子的 α-1-肾上腺素激活，证明 Vgl4-Tef1 相互作用抵消了基因表达的 α-1-肾上腺素激活在心肌细胞中。

▼ 动物模型

于等人（2019） 发现，小鼠中 Vgll4 的纯合缺失会导致出生后不久的总体死亡，所有 Vgll4 -/- 小鼠都会在 14 周内死亡。与野生型相比，Vgll4 -/- 小鼠的身体和器官（心脏除外）较小。 Vgll4 -/- 心脏检查显示半月瓣畸形。免疫荧光分析显示，从内皮间质转化（EMT）阶段到成体阶段，Vgll4主要在瓣膜间质细胞（VIC）中表达。对细胞特异性敲除 Vgll4 的小鼠进行组织学分析表明，瓣膜中 Vgll4 的功能是细胞谱系依赖性的，因为内皮细胞中的 Vgll4 功能对于动脉瓣膜发育至关重要。内皮细胞中的 Vgll4 缺失增强了内皮源性 VIC 的增殖，并导致小鼠动脉瓣膜增厚和左心室肥厚。 Vgll4 通过抑制 Yap（YAP1；606608） 来调节 VIC 增殖。 Vgll4 -/- 心脏内皮细胞中 Yap 的杂合缺失可预防小鼠心脏瓣膜畸形。