鞘磷脂磷酸二酯酶 3，中性膜; SMPD3

鞘磷脂酶，中性，2； NSMASE2

HGNC 批准的基因符号：SMPD3

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:68,358,327-68,448,508（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

细胞应激诱导剂触发鞘磷脂酶对鞘磷脂的酶促分解（参见 SMPD1；607608）。由此产生的第二信使分子（包括神经酰胺）会引起从细胞凋亡和细胞周期停滞到细胞存活和增殖的细胞反应。 Hofmann 等人使用 EST 数据库搜索和系统发育分析来鉴定中性鞘磷脂酶（2000） 鉴定并克隆了编码 SMPD3 的 cDNA，他们将其称为 nSMase2。预测的 655 个氨基酸 SMPD3 蛋白的分子量为 70 kD，是镁依赖性磷酸水解酶大超家族的成员。 SMPD3 包含 N 端膜锚定结构域和 C 端催化结构域。 SMPD3 和 SMPD2（603498） 的催化结构域具有 23% 的序列同一性。 Northern 印迹分析在大脑和肝脏中检测到 6 kb SMPD3 转录物，并在胸腺中检测到低水平的额外 3.5 kb 转录物。 Hofmann 等人使用蛋白质印迹分析（2000）在小鼠大脑中检测到Smpd3。他们还通过免疫荧光显微镜检测到 Smpd3 在老鼠大脑中的表达，作为神经元特异性点状核周染色。表达在大细胞中最为突出，包括浦肯野细胞、锥体细胞、齿状回颗粒层神经元和脑桥核神经元。霍夫曼等人（2000）没有观察到细胞核中的免疫荧光。使用共聚焦显微镜，他们观察到 SMPD3 与人神经母细胞瘤和大鼠嗜铬细胞瘤细胞系中的高尔基体标记物共定位。

▼ 基因功能

霍夫曼等人（2000） 表明 SMPD3 具有中性最适 pH 值，并且特异性水解鞘磷脂，且没有可检测到的磷脂酶 C（参见 600220）样活性。他们提出了 SMPD3 在细胞周期停滞中的作用。

▼ 动物模型

斯托菲尔等人（2005） 发现 Smpd3 缺失小鼠在胚胎晚期和出生后生长严重迟缓，并且青春期延迟，这是下丘脑诱导的联合垂体激素缺乏的一部分。 Smpd2/Smpd3双突变小鼠还表现出生长迟缓和性腺成熟延迟。双突变体缺乏中性鞘磷脂酶活性，但它们在超过2年的寿命期间没有发生鞘磷脂贮积病或细胞凋亡受损。

盖内特等人（1981） 描述了 fragilitas ossium 或“fro”。缪，一种严重的、通常致命的、常染色体隐性遗传的成骨不全症模型。奥宾等人（2005） 指出，fro 小鼠体型较小，存在畸形，肋骨和长骨多处骨折。软骨形成正常，但骨基质严重破坏。其他特征包括牙齿和牙槽骨异常、甲状旁腺激素增加和骨骨连接蛋白减少（182120）。病理学与非胶原成骨不全一致。通过定位克隆，Aubin 等人（2005） 鉴定出 fro 的致病突变为 1,758 bp 的缺失，涵盖 Smpd3 基因的部分内含子 8 和大部分外显子 9。预计该缺失会导致野生型蛋白质的最后 33 个氨基酸被转录内含子的 13 个氨基酸取代，同时丢失酶活性所需的组氨酸残基。小鼠脑提取物显示鞘磷脂酶活性严重缺乏。