免疫缺陷11； IMD11A

免疫缺陷11； IMD11
CARD11 免疫缺陷

有证据表明，immunodeficiency-11A（IMD11A） 是由染色体 7p22 上的 CARD11 基因（607210） 纯合突变引起的。

CARD11 基因的杂合突变会导致 IMD11B 伴有特应性皮炎（617638）。

▼ 说明

免疫缺陷-11A 是一种常染色体隐性遗传原发性免疫缺陷，其特征是 T 和 B 淋巴细胞数量正常，但细胞内信号传导有缺陷。 B 细胞分化受阻，伴有过渡性 B 细胞数量增加和低丙种球蛋白血症，以及调节性 T 细胞数量减少和 T 细胞功能缺陷（Greil 等人，2013 年和 Stepensky 等人总结， 2013）。

▼ 临床特征

格雷尔等人（2013） 报道了一名中欧血统近亲父母所生的女孩，患有严重的联合免疫缺陷。该患者在 6 个月大时因耶氏肺孢子菌感染而出现间质性肺炎，并被发现患有严重的免疫缺陷。尽管实验室研究显示 T 细胞和 B 细胞数量正常，但她患有丙种球蛋白血症。 T 细胞和 B 细胞的免疫表型分析显示幼稚或过渡群体，并且调节性 T 细胞数量严重减少。 LPS 刺激后，T 细胞有丝分裂原的增殖受损，促炎细胞因子的表达减少。研究结果表明 TCR 介导的 T 淋巴细胞功能严重受损。患者成功接受了造血干细胞移植。

斯蒂芬斯基等人（2013） 报道了一名巴勒斯坦血统近亲父母所生的女孩患有 CARD11 免疫缺陷。该患者在婴儿期就出现反复呼吸道感染，后来发展为耶氏疟原虫肺炎。两名同胞在婴儿期因反复感染而死亡。先证者的实验室研究显示低丙种球蛋白血症，B 细胞和 T 细胞数量正常。流式细胞术研究表明，与初始细胞相比，调节性 T 细胞数量减少，分化 T 细胞数量减少。 B 细胞主要是移行细胞，分化的 B 细胞数量减少。患者淋巴细胞在激活后显示出缺陷的 NFKB（164011） 信号传导。经典 NFKB 通路激活的消除与诱导性 T 细胞共刺激物 OX40（600315）、细胞因子产生、T 细胞增殖和 B 细胞上 B 细胞激活因子受体表达的上调严重受损有关。患者成功接受了骨髓移植。

▼ 遗传

Greil 等人报告的免疫缺陷 11 在家庭中的遗传模式（2013）和斯蒂芬斯基等人（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Greil 等人在一名患有免疫缺陷 11 的女孩中，由中欧血统的近亲父母所生（2013） 鉴定了 CARD11 基因中的纯合截短突变（607210.0003）。斯蒂芬斯基等人（2013） 报道了另一位免疫缺陷患者，其为截短 CARD11 突变纯合子（607210.0004）。这两种突变均通过外显子组测序鉴定。体外功能表达研究表明，激活后患者淋巴细胞中的 NFKB 信号传导存在缺陷。报告表明 CARD11 支架蛋白在将 TCR 和 BCR 信号传导与 NFKB 激活联系起来方面发挥着重要作用。

▼ 动物模型

原等人（2003） 通过靶向外显子 4 和部分外显子 5，生成了健康且具有生育能力的 Card11 -/- 小鼠。流式细胞术分析表明，除了某些 B 细胞亚群和天然 NK 细胞外，B- Card11 -/- 小鼠的细胞数量正常，T 细胞发育正常。然而，Card11 -/- 淋巴细胞在 T 细胞和 B 细胞活化测定中存在缺陷，并且 Card11 -/- 小鼠无法产生特异性抗体。 FACS 和 EMSA 分析表明，Card11 对于抗原受体和蛋白激酶 C 介导的增殖和细胞因子产生至关重要，Card11 的缺失会导致 Jnk（601158） 和 Nfkb 激活的选择性缺陷。脂多糖刺激 Tlr4（603030） 后，B 细胞增殖和 Jnk 激活也受到损害，这表明 CARD11 参与先天性和适应性免疫反应。原等人（2003） 得出结论，MAGUK 蛋白是神经元突触和免疫受体信号传导的关键调节因子。