微血管病和白质脑病，脑桥，常染色体显性遗传; PADMAL

瑞典型遗传性多发性梗塞痴呆

有证据表明常染色体显性脑桥微血管病和白质脑病（PADMAL）是由染色体 13q34 上的 COL4A1 基因（120130）杂合突变引起的。

▼ 说明

常染色体显性脑桥微血管病和白质脑病（PADMAL）是脑小血管病（CSVD）的一种形式，导致三四十岁复发性缺血性中风。受影响的个体会出现进行性但可变的认知和运动障碍，与进行性多梗塞性痴呆一致。脑成像显示腔隙性梗死，通常以脑桥好发，以及影响各个脑区的弥漫性白质脑病。尽管存在重叠的临床特征，但该疾病在遗传和病理学上与 CADASIL（125310）不同（Verdura 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

Sourander 和 Walinder（1977）报告了一个 3 代瑞典家庭在 29 至 38 岁之间反复发作缺血性神经系统发作。受影响的个体患有进行性神经精神疾病，伴有锥体、延髓和小脑症状，并逐渐发展为多发性梗塞性痴呆。没有患者患有高血压。 3 名患者的神经病理学检查显示，由于脑内和软脑膜小动脉和小动脉的闭塞性疾病，导致脑萎缩和囊性梗塞。脑血管显示血管壁同心增厚和血管腔变窄，与内皮下纤维增生、内膜和中膜透明变性以及弹性层破碎有关。在 Sourander 和 Walinder（1977）报道的该家庭的后续行动中，Low 等人（2007）通过基因分析排除了 CADASIL（125310）的诊断。此外，Low 等人（2007）指出，瑞典家族的临床和病理特征与 CADASIL 不同，表明是一种新型小血管疾病。

哈格尔等人（2004）报道了一个多代德国大家庭患有与复发性脑腔隙性梗塞相关的进行性神经系统症状。大多数患者在30岁以后发病，但有1例患者在12岁时发病。特征包括步态障碍、共济失调、构音障碍、认知能力下降和精神异常。 5例患者的神经病理检查显示大脑小动脉和小动脉的改变，如同心内膜增厚、弹力增生、血管平滑肌细胞萎缩、纤维玻璃样变或纤维化。通过免疫染色在纤维化区域检测到 IV 型胶原蛋白。基底神经节、丘脑、脑桥和锥体束主要受到影响。未观察到 CADASIL 中描述的 PAS 阳性颗粒材料。丁等人（2010）报告了 Hagel 等人报告的受影响家庭成员的详细脑成像结果（2004）。常见特征包括脑桥腔隙性梗死以及皮质下和脑室周围白质病变，与白质脑病一致。颞叶病变很少见。没有人出现动脉粥样硬化变化。丁等人（2010）建议使用首字母缩略词 PADMAL 表示“桥脑常染色体显性微血管病和白质脑病”。来描述这种疾病。

维尔杜拉等人（2016）报道了一个法国大家庭（F1），其中 4 名成员在 37 至 43 岁之间患有与脑小血管病相关的复发性缺血性中风。最初的特征包括突然出现四肢麻木、面瘫、复视或失去平衡，随后出现轻微的认知能力下降、情绪障碍和进行性运动障碍伴步态不稳定。认知功能障碍包括痴呆和执行功能障碍的症状。先证者的母亲有复发性缺血性中风病史，导致卧床不起并于 67 岁时死亡。 4 名有临床症状的个体的脑成像显示脑桥和皮质下半球区域的微血管病变以及与年龄相关的白质高信号。另外两名年轻一代无症状的家庭成员在半卵圆中心表现出点状白质高信号；这些患者携带突变。随后，又发现了 5 个患有类似疾病的家庭，其中包括 Hagel 等人之前报道的德国大家庭（F2）（2004）和丁等人（2010）。 F4、F5和F6家族包含1名先证者，每个人都有一位已故的父母具有相似的表型。 F3 是一个多代家庭，至少有 8 人受影响。所有患者均患有复发性缺血性中风，发病年龄在 35 岁至 45 岁之间，导致运动和认知技能进行性但可变的损伤，在某些情况下甚至导致残疾。神经影像学研究显示，大脑半球存在多发性缺血性腔隙，以桥脑为多发性，并伴有多种白质脑病，经常累及颞叶。对来自家族 3 的 3 名患者的皮肤活检进行的电子显微镜分析显示，大多数血管的基底膜重复和局灶性破坏，血管平滑肌细胞之间的内皮下间隙中细胞外基质蛋白异常积累。致密层增厚且密度差，血管平滑肌细胞断开和变性，小静脉壁纤维化增加。不存在颗粒状嗜锇物质（CADASIL 的特定生物标志物）。

▼ 遗传

Verdura 等人报告的 PADMAL 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

来自法国大家庭（F1）的 6 名受影响成员患有 PADMAL、Verdura 等人（2016）在 COL4A1 基因（120130.0025）的 3-prime UTR 中发现杂合 c.*35C-A 颠换。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现它。对 202 名患有类似疾病的无关先证者的该基因区域进行靶向测序，在另外 5 个患有类似疾病的家庭（包括之前的一个德国家庭）的受影响成员中，在该基因的同一区域（120130.0026-120130.0027）中发现了 2 个杂合突变。哈格尔等人报道（2004）。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，所有突变都会干扰 miRNA29（参见 610782）结合，并导致与野生型相比 COL4A1 表达增加。与对照组相比，患者成纤维细胞中 COL4A1 mRNA 水平升高。

Sourander 和 Walinder（1977）、Siitonen 等人最初报道了一个瑞典 5 代大家庭的 PADMAL 受影响成员（2017）在 COL4A1 基因（120130.0028）的 3-prime UTR 中发现了杂合 c.*32G-A 转换。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变干扰 miRNA29 结合并导致 COL4A1 表达增加。研究结果证实了 Verdura 等人的结果（2016）并定义了由脑血管基质扰动引起的特定表型，导致复发性腔隙性梗塞。