含有三联基序的蛋白质 5; TRIM5

RNF88

HGNC 批准的基因符号：TRIM5

细胞遗传学位置：11p15.4 基因组坐标（GRCh38）：11:5,588,635-5,685,074（来自 NCBI）

▼ 说明

TRIM5 属于大型三联基序蛋白家族，其成员通常由 3 个锌结合结构域、一个 RING、独特的 1 型 B 框和 2 型 B 框结构域以及后面的一个卷曲螺旋（CC）区域组成。 TRIM 蛋白使用同源多聚化来识别特定的细胞区室。

▼ 克隆与表达

Reymond 等人使用共识 B框域来筛选 dbEST 数据库（2001）在哺乳动物中鉴定了 37 个 TRIM 成员，其中 21 个是新成员，以及 34 个剪接变体。 TRIM5 有 6 个变体，称为 α、β、γ、δ、ε 和 zeta，所有变体都缺乏 B框 1 型结构域。 CC 区 C 端的其他结构域不同程度地存在。 TRIM5-zeta 缺乏 RING、B框和 CC 结构域，但拥有 3 个类似 RFP 的结构域。成人组织的 Northern 印迹分析检测到 TRIM5 的普遍表达。 Reymond 等人利用相互作用交配和突变分析（2001）证实 TRIM5 与大多数 TRIM 一样，通过 CC 区域进行同源相互作用。还检测到与 TRIM6（607564）的相互作用。绿色荧光蛋白显微镜证明表达为细胞质斑点，可能在新的亚细胞区室中。

斯特伦劳等人（2004）确定人 TRIM5-α 含有 493 个氨基酸，并包含其他 TRIM5 同工型中缺失的 C 端 b30.2（SPRY）结构域。

▼ 基因功能

通过荧光显微镜和突变分析，Xu 等人（2003）表明 TRIM5-δ 与 BTBD1（608530）和 BTBD2（608531）相互作用，显然充当内源 BTBD1/2 蛋白组装的支架，依赖于 CC 区域和野生型 RING 结构域的存在。 TRIM5-δ 在 UBCH5B（UBE2D2; 602962）存在的情况下表现出泛素化，这取决于 RING 结构域中锌配位半胱氨酸的存在。

凯撒等人（2007）报道了从黑猩猩基因组中重建了一种400万年前的内源性病毒的核心蛋白（PtERV1），并表明内在免疫蛋白TRIM5-α的人类变体可以主动预防这种病毒的感染。然而，凯撒等人（2007）表明，在获得对这种病毒或类似病毒的抵抗力期间，人类谱系中发生的选择性变化可能使我们的物种更容易受到 HIV-1 的感染。

珀特尔等人（2011）证明 TRIM5 促进先天免疫信号传导，并且这种活性通过逆转录病毒感染和与衣壳晶格的相互作用而放大。 TRIM5 与异二聚体泛素结合酶 UBC13-UEV1A 一起作用，催化未连接的 K63 连接泛素链的合成，激活 TAK1（602614）激酶复合物并刺激 AP1（参见 165160）和 NF-kappa-B（参见 164011）信号传导。与 HIV-1 衣壳晶格的相互作用大大增强了 TRIM5 的 UBC13-UEV1A 依赖性 E3 活性，并且逆转录病毒的攻击诱导了 AP1 和 NF-κ-B 依赖性因子的转录，其程度与 TRIM5 亲和力追踪入侵衣壳。最后，TAK1 和 UBC13-UEV1A 有助于 TRIM5 的衣壳特异性限制。珀特尔等人（2011）得出结论，逆转录病毒限制因子 TRIM5 有 2 个与限制相关的额外活性：它组成性地促进先天免疫信号传导，并且它充当逆转录病毒衣壳晶格特异性的模式识别受体。

里贝罗等人（2016）证明人 E3-泛素连接酶 TRIM5-α 有效限制 HIV-1 对 Langerhans 细胞的感染，但不能限制上皮下 DCSIGN（CD209; 604672）+ 树突状细胞的感染。 TRIM5-α 对 HIV-1 的限制曾被认为是非人灵长类 TRIM5-α 直向同源物所保留，但数据强烈表明人 TRIM5-α 是依赖于 C 型凝集素受体功能的细胞特异性限制因子。里贝罗等人（2016）表明，他们的发现强调了 HIV-1 与 langerin（604862）结合对于将 HIV-1 引入人类 TRIM5-α 介导的限制途径的重要性。 TRIM5-α 介导自噬激活支架与 Langerin 的组装，该支架以 HIV-1 为目标进行自噬降解并防止朗格汉斯细胞的感染。相比之下，HIV-1 与 DCSIGN+ 树突状细胞的结合导致 TRIM5-α 从 DCSIGN 解离，从而消除了 TRIM5-α 限制。因此，Ribeiro 等人的数据（2016）强烈表明，人类 TRIM5-α 的限制是由 C 型凝集素受体依赖性 HIV-1 摄取控制的，决定了人类树突状细胞亚群的保护或感染。因此，结合 C 型凝集素受体和自噬靶向策略的治疗干预措施可以为人类提供细胞介导的 HIV-1 抵抗力。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，雷蒙德等人（2001）将 TRIM5 基因对应到染色体 11p15，与 TRIM6、TRIM21（109092）、TRIM22（606559）、TRIM34（605684）和 TRIM 假基因位于一个簇中。作者指出，除了 HLA 区域（染色体 6p21-23）中的另一个簇外，TRIM 基因分散在整个基因组中。

▼ 动物模型

斯特伦劳等人（2004）指出，HIV-1（人类获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）的病因）有效地进入旧世界猴的细胞，但在逆转录之前遇到阻碍。该阻断作用于 HIV-1 衣壳，并由显性抑制因子介导。 Stremlau 等人通过筛选用恒河猴成纤维细胞 cDNA 文库转导的 HeLa 细胞系（2004）鉴定出表达恒河猴 TRIM5-α 的 HeLa 细胞。这些细胞对 HIV-1 具有抵抗力，但对猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染没有抵抗力。 PCR 分析表明恒河猴 TRIM5-α 表达细胞中病毒 cDNA 合成受到破坏。突变分析表明恒河猴 TRIM5-α 的 N 端 RING 和 C 端 SPRY 结构域均有助于其 HIV-1 抑制活性。减少恒河猴 TRIM5-α 表达的短干扰（si） RNA 实验导致 HIV-1 感染效率提高。斯特伦劳等人（2004）得出结论，猴 TRIM5-α 是抑制 HIV-1 逆转录的抑制因子，并提出恒河猴 TRIM5-α 可能直接结合并泛素化 HIV-1 病毒衣壳。

萨亚等人（2004）表明，通过 RNA 干扰（RNAi）敲低猫头鹰猴 CYPA（123840）与抗 HIV-1 活性的抑制相关。然而，将 CYPA 重新引入 RNAi 处理的细胞中并没有恢复抗病毒活性。对其他 RNAi 靶标的搜索发现了 TRIMCYP，一种编码 TRIM5/CYPA 融合蛋白的 RNAi 响应 mRNA。 TRIMCYP 解释了猫头鹰猴中 HIV-1 的进入后限制，并在转移到其他可感染的人类或大鼠细胞中时阻止 HIV-1 感染。萨亚等人（2004）表明TRIMCYP是在新旧大陆灵长类动物分化后产生的，当时LINE-1逆转录转座子催化CYPA cDNA插入TRIM5基因座。他们得出的结论是，这是通过这种外显子改组机制产生的嵌合基因的第一个脊椎动物例子。

佐久间等人（2007）表明，恒河猴 Trim5-α（而非人 TRIM5-α）通过快速降解 HIV-1 Gag 多蛋白来阻断晚期 HIV-1 的产生。与 Sakuma 等人一致（2007），张等人（2008）发现恒河猴 Trim5-α 可以阻止晚期 HIV-1 的产生，但不能阻止猕猴 SIV 的产生。然而，这种效应所需的 Trim5-α 量远高于内源表达量，他们质疑这一发现的生物学意义。佐久间等人在答复中（2008）表明技术差异，例如细胞系和衣壳序列，可以解释Zhang等人的实验中对Trim5-α高表达的需要（2008）。