透明质酸氨基葡萄糖苷酶2； HYAL2

LUCA2
透明质酸酶2

HGNC 批准的基因符号：HYAL2

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:50,317,808-50,322,745（来自 NCBI）

▼ 说明

透明质酸酶降解透明质酸（HA），一种存在于脊椎动物细胞外基质中的糖胺聚糖。 Hyaluronidase-2 表现出非常低的透明质酸酶活性（Lepperdinger 等，1998；Rai 等，2001）。

▼ 克隆与表达

Lepperdinger 等人通过在 EST 数据库中搜索与 PH-20（600930）透明质酸酶相关的序列（1998）鉴定了 HYAL2 cDNA。 HYAL2 cDNA 编码具有 N 末端信号肽的前蛋白。预测的 452 个氨基酸成熟蛋白与 PH-20 的同一性为 36.5%。 Northern blot分析表明，HYAL2在除成人脑外的所有受试人体组织中均有表达，Western blot分析在除成人脑外的所有小鼠组织中均检测到Hyal2蛋白。

斯特罗布尔等人（1998）表征了 Hyal2，HYAL2 的同源物。推导的蛋白质有 82% 相同。

▼ 基因功能

莱珀丁格等人（1998）发现，与 HYAL1（607071）不同，HYAL1（607071）的特性表明它是膜相关的，HYAL2 和绿色荧光蛋白（GFP）的融合蛋白定位于哺乳动物细胞的溶酶体。 HYAL2 透明质酸酶活性的最佳 pH 值低于 4。与 HYAL1 相比，HYAL2 酶仅水解高分子量的 HA，产生约 20 kD 的中等大小的 HA 片段，这些片段被 PH-20 进一步水解为小寡糖。作者指出，中等大小的 HA 片段具有特定的生物学功能。莱珀丁格等人（1998）得出结论，HYAL2 编码存在于许多细胞类型中的溶酶体透明质酸酶。

拉伊等人（2001）和德克斯等人（2002）表明 HYAL2 是细胞表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，并作为 jaagsiekte 羊逆转录病毒（JSRV）进入细胞的受体。在绵羊中，JSRV 会导致一种传染性肺癌，这种肺癌是由下呼吸道上皮细胞（包括 II 型肺泡和细支气管上皮细胞）引起的。德拉斯赫拉斯等人（2000）报道针对 JSRV 衣壳蛋白的抗血清与 30% 的人肺腺癌样本发生交叉反应，但不与正常肺组织或其他组织的腺癌发生交叉反应。这些发现支持了一些人类肺癌，特别是细支气管肺泡腺癌类型的病毒病因的可能性，其在形态上与绵羊肿瘤非常相似。病毒包膜（Env）蛋白本身就可以转化培养的细胞，Danilkovitch-Miagkova 等人（2003）假设 Env 可以结合并隔离 HYAL2 受体，从而释放出受 HYAL2 结合和负控制的潜在致癌因子。他们表明，HYAL2 受体蛋白与 RON 受体酪氨酸激酶（也称为巨噬细胞刺激 1 受体（MST1R；600168））相关，使其在功能上保持沉默。在表达 JSRV Env 转基因的人类细胞中，Env 蛋白与 HYAL2 物理相关。与 HYAL2 结合后释放的 RON 变得具有功能活性，从而激活 AKT1（164730）和丝裂原激活蛋白激酶 1（MAPK1；176948）通路，导致永生化人支气管上皮细胞发生致癌转化。丹尼尔科维奇-米亚科娃等人（2003）在人类细支气管肺泡癌肿瘤的一个子集中证明了 RON 的激活，表明 RON 参与了这种类型的人类肺癌。

Miller（2002）对 Lepperdinger 等人的结论之间的差异进行了解释（1998）和 Rai 等人（2001），前者认为 HYAL2 是一种溶酶体酶，后者认为它是一种细胞表面酶。莱珀丁格等人（1998）将 GFP 连接到 HYAL2 的羧基端，并在溶酶体中发现了 GFP，从而得出 HYAL2 也在溶酶体中的结论。 Rai 等人的研究结果（2001） HYAL2 是细胞表面上的 GPI 锚定蛋白，表明在添加 GPI 期间 GFP 可能会从 HYAL2 上裂解下来，将 HYAL2 留在细胞表面并导致 GFP 转运至溶酶体进行降解。拉伊等人（2001）还表明，与血清透明质酸酶HYAL1相比，HYAL2具有非常低的透明质酸酶活性（如果有的话），并且HYAL2充当JSRV的受体。

Vigdorovich 等人使用透明质酸作为底物（2007）证明重组可溶性 HYAL2 具有透明质酸酶活性，最适 pH 值为 5.6。突变分析表明，HYAL2 不需要透明质酸酶活性即可发挥 JSRV 受体的作用。

▼ 基因结构

斯特罗布尔等人（1998）发现人类和小鼠 HYAL2 基因含有 4 个外显子，并且具有相同的外显子-内含子组织。

▼ 测绘

莱珀丁格等人。 Wei 等（1998）指出 HYAL2 基因与 LUCA2 相同（1996）定位在人类染色体 3p21.3 的重叠群上，该区域在肺癌中经常被删除（参见 182280）。魏等人（1996）观察到 LUCA2 位于 LUCA1 附近（HYAL1; 607071）。通过对种间回交的分析，Strobl 等人（1998）将 Hyal2 基因定位到小鼠染色体 9 的一个区域，该区域显示出与人类 3p21 的同线性同源性。

▼ 动物模型

Jaagsiekte 绵羊逆转录病毒（JSRV）会导致绵羊和山羊患传染性肺癌，对动物健康和经济造成重大影响。 JSRV 的宿主范围部分受到病毒进入受体透明质酸酶-2（Hyal2）的物种特异性差异的限制，该受体在小鼠中不具有受体功能，但在人类中具有功能。绵羊对 JSRV 具有免疫耐受性，因为其表达密切相关的内源性逆转录病毒，而人类和大多数其他物种中不存在这种病毒，并且可能促进肿瘤发生。 Wootton 等人使用无法复制的腺相关病毒载体（2005）表明，JSRV 包膜（Env）蛋白在小鼠肺部的单独表达会导致肿瘤具有细支气管肺泡定位，就像在绵羊中看到的那样。虽然在免疫缺陷小鼠中观察到致命疾病，但在免疫功能正常的小鼠中肿瘤的发展几乎完全被阻止。伍顿等人（2005）得出的结论是，他们的结果提供了致癌病毒结构蛋白的罕见例子，表明病毒 Env 蛋白与病毒进入受体 Hyal2 的相互作用不是肿瘤发生所必需的，并表明 Env 的免疫识别可以防止 JSRV 肿瘤发生。

裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）的寿命非常长，最长寿命超过 30 年。此外，它对癌症具有异常的抵抗力。田等人（2013）确定了一种负责抗癌的机制。田等人（2013）发现裸鼹鼠成纤维细胞分泌极高分子量的透明质酸（HA），其比人类或小鼠 HA 大 5 倍以上。由于 HA 降解酶的活性降低和透明质酸合成酶 2（HAS2; 601636）的物种特异性序列，这种高分子量 HA 在裸鼹鼠组织中大量积累。此外，裸鼹鼠细胞对 HA 信号更敏感，因为与小鼠或人类细胞相比，它们对 HA 的亲和力更高。足以使小鼠成纤维细胞恶性转化的信号通路扰动未能转化裸鼹鼠细胞。然而，一旦通过敲低HAS2或过度表达HA降解酶HYAL2来去除高分子量HA，裸鼹鼠细胞就变得容易发生恶性转化，并容易在小鼠中形成肿瘤。田等人（2013）推测，裸鼹鼠的皮肤中已经进化出更高浓度的透明质酸，以提供地下隧道中生活所需的皮肤弹性，并且这种特征可能被用来为该物种提供抗癌性和长寿。