纤毛和鞭毛相关蛋白 276； CFAP276
染色体 1 开放解读码组 194； C1ORF194
HGNC 批准的基因符号：CFAP276
细胞遗传学位置：1p13.3 基因组坐标（GRCh38）：1:109,105,951-109,113,831（来自 NCBI）
▼ 说明
C1ORF194 编码参与周围神经系统发育的钙调节因子（Sun et al., 2019）。
▼ 克隆与表达
孙等人（2019） 指出人类 C1ORF194 产生 2 个剪接变体，编码 2 个不同的蛋白质。 RT-PCR和Western blot分析显示，C1ORF194主要在神经系统组织中表达，包括脊髓、大脑、小脑和坐骨神经，并且以1种异构体为主。亚细胞定位研究表明，C1ORF194 蛋白定位于人 SK-N-SH 神经母细胞瘤细胞的细胞质中，并与小鼠 Neuro2a 细胞中的 α-微管蛋白（参见 602529）共定位。
▼ 基因结构
孙等人（2019）报道C1ORF194基因包含6个外显子，其中包括2个替代的第一外显子。
▼ 测绘
Gross（2019） 根据 C1ORF194 序列（GenBank NM_001245025） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 C1ORF194 基因对应到染色体 1p13.3。
▼ 分子遗传学
关联待确认
有关 C1ORF194 基因变异与显性中间型腓骨肌萎缩症之间可能关联的讨论（参见 CMTDIB，606482），请参见 618682.0001。
有关 C1ORF194 基因变异与常染色体显性脱髓鞘性腓骨肌萎缩症之间可能关联的讨论（参见 CMT1B，118200），请参见 618682.0002。
▼ 动物模型
孙等人（2019） 发现 C1orf194 基因中 ile121 至 asn（I121N） 突变（相当于人类 I122N 突变）的杂合或纯合敲入小鼠以孟德尔比例出生，并显示出 C1orf194 表达增加。与野生型相比，敲入小鼠出现进行性运动缺陷、肌肉力量下降和体重降低。对突变小鼠坐骨神经超微结构的检查揭示了典型的腓骨肌萎缩症（CMT；参见 118220）疾病形态学特征，包括脱髓鞘和轴突变性。质谱分析表明，I121N 突变体影响小鼠坐骨神经中钙离子结合蛋白的表达。
黄等人（2020） 发现 C1orf194 -/- 小鼠能够存活，但由于胚胎不完全致死，其出生率低于预期的孟德尔比率。与野生型相比，成年C1orf194 -/- 小鼠的平均体重没有显着差异，并且具有生育能力。在胚胎第 14.5 天（E14.5），一些 C1orf194 -/- 胚胎无法存活，而其他胚胎则被植入并存活，但比正常胚胎小并且缺乏胎盘囊。 C1orf194 -/- 胚胎在E7.5之前已成功着床，但E7.5至E9.5分化异常，导致胎盘和早期胚胎器官结构异常。 C1orf194 +/- 和幸存的 C1orf194 -/- 小鼠在运动和感觉功能方面出现了年龄依赖性缺陷。显微镜检查发现，C1orf194 缺陷导致坐骨神经轴突变性和髓鞘异常。 C1orf194突变小鼠表现出周围神经丧失和肌肉萎缩。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 意义未知的变体
CFAP276，ILE122ASN（rs1553246716）
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对腓骨肌萎缩症的主要中间形式的贡献尚未得到证实（参见 CMTDIB，606482）。
Sun等人在患有常染色体显性中间型腓骨肌萎缩症的多代中国家庭（家庭1）的6名受影响成员中（2019） 在 C1ORF194 基因的外显子 4 中发现了杂合性 c.365T-A 颠换，导致保守残基处发生 ile122 至 asn（I122N） 取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 500 个种族匹配的对照中不存在这种情况。患者在28至31岁之间出现下肢远端无力和萎缩。特征包括步进步态、远端肢体肌肉无力和萎缩以及下肢反射消失。感官检查显示，长袜和手套模式下的触觉和疼痛感减弱，下肢远端的振动感减弱。神经传导研究显示中位 NCV 介于 36.2 至 50 之间，与占主导地位的中间周围神经病变一致。腓肠神经活检显示不规则的脱髓鞘结构以及轴突变性和脱髓鞘的证据。 C1ORF194 蛋白在腓神经末梢聚集成浅棕色颗粒。与对照相比，转染突变的 HEK293 细胞显示出 I122N 水平升高，这与突变蛋白的半衰期延长有关。该蛋白质正确定位在与微管细胞骨架相关的细胞质中。体外功能研究表明，突变型 C1ORF194 会破坏参与钙稳态的信号通路。作者假设钙流入增加可能导致轴突变性或髓鞘形成异常。
.0002 意义未知的变体
CFAP276，LYS28ILE（rs1553246861）
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（参见 CMTD1B，118200）的主要形式的贡献尚未得到证实。
Sun等人在一对患有常染色体显性脱髓鞘夏科-马里-图思病的中国母子（家庭2）中进行了研究（2019） 鉴定了 C1ORF194 基因外显子 2 中的杂合 c.83A-T 颠换，导致保守残基处发生 lys28 至 ile（K28I） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 500 个种族匹配的对照中不存在这种情况。先证者是一名 34 岁男性，6 岁时就出现上肢和下肢进行性无力，导致行走不稳定和跌倒倾向。 30岁时，他出现了步态，跑步、上楼梯、蹲下站起来以及完成精细运动任务都有困难。 56岁的母亲在40岁时出现进行性远端肌肉无力和下肢萎缩，导致行走困难。两名患者均出现远端感觉障碍、下肢反射消失和高弓足；母亲有爪子手。电生理学研究显示 NCV 严重下降，与脱髓鞘性周围感觉运动神经病一致。与对照相比，转染突变的 HEK293 细胞表现出较低的表达水平，但细胞定位不受影响。体外功能研究表明，突变型 C1ORF194 会破坏参与钙稳态的信号通路。作者假设钙流入增加可能导致轴突变性或髓鞘形成异常。
