NADH-辅酶q10氧化还原酶Fe-S蛋白8； NDFS8

复合物 I，线粒体呼吸链，23-KD 子单元
TYKY

HGNC 批准的基因符号：NDUFS8

细胞遗传学位置：11q13.2 基因组坐标（GRCh38）：11:68,030,681-68,036,644（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

参见 NDUFA2（602137）。复合物 I 的 NDUFS8 子单元在真核生物和原核生物中高度保守，包含 2 个 4Fe4S 铁氧还蛋白共有模式，这似乎为铁硫簇 N-2 提供了结合位点。 NDUFS8 cDNA 编码预测的 210 个氨基酸的蛋白质（Procaccio 等，1997）。

▼ 基因结构

德苏里等人（1998）发现 NDUFS8 基因包含 7 个外显子，横跨大约 6 kb 的基因组 DNA。 Northern 印迹分析表明，NDUFS8 的表达无处不在，但在心脏和骨骼肌中表达最高。

▼ 测绘

德苏里等人（1998）根据含有这两个基因的粘粒序列表明，NDUFS8 位于 ALDH7 附近的染色体 11q13 上。普罗卡西奥等人（1997）还通过原位杂交将 NDUFS8 基因定位到 11q13。通过基于内含子的辐射杂交作图，Emahazion 和 Brookes（1998）将 NDUFS8 基因对应到 11q13.1-q13.3。

邓巴等人（1997）通过荧光原位杂交将 NDUFS8 基因定位到 3q28。 Emahazion 和 Brookes（1998）指出 Dunbar 等人的 FISH 数据（1997）有缺陷。

▼ 分子遗传学

Loeffen 等人通过对 20 名患有孤立性酶复合物 I 缺陷的患者的扩增 NDUFS8 cDNA 进行循环测序，（1998）发现 1 名患有这种疾病（MC1DN2; 618222）的患者表现为 Leigh 综合征（见 256000），他是 2 个不同突变（602141.0001 和 602141.0002）的基因复合体。这两种突变在 70 个对照等位基因中均不存在，并且在家族内共分离。

通过外显子组测序，Haack 等人（2012）在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有复合物 I 缺陷的患者中发现了 NDUFS8 基因（602141.0005-602141.0007）的双等位基因突变。 2 名患者的疾病表现为 Leigh 综合征。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8、PRO79LEU

在一名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 2（MC1DN2; 618222）的患者中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Loeffen 等人（1998）鉴定了 NDUFS8 基因中的 236C-T 转变，导致 pro79 到 leu（P79L）的取代。该患者是复合杂合子，另一个突变是 305G-A 转变，导致 arg102 替换为 his（R102H；602141.0002）。患者5周大时出现喂养不良、呼吸暂停和紫绀发作。这些症状从出生第一天起就存在，并在急性胃肠炎过程中升级。父母非近亲结婚。心脏检查显示患有中度肥厚性梗阻性心肌病。脑CT扫描显示广泛的白质低密度、轻度脑室扩大以及壳核和中脑的低密度对称性病变。该疾病继续恶化，导致 11 周岁时因心肺衰竭死亡。

.0002 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8、ARG102HIS

讨论 NDUFS8 基因中的 arg102-to-his（R102H）突变，该突变在表现为 Leigh 综合征（见 256000）的 2 型线粒体复合物 I 缺陷核型 2（MC1DN2; 618222）患者中以复合杂合状态发现，作者为 Loeffen等人（1998），参见 602141.0001。

.0003 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8、PRO85LEU

在一名迟发性线粒体复合物 I 缺陷核 2 型（MC1DN2; 618222）表现为 Leigh 综合征（见 256000）的患者中，Procaccio 和 Wallace（2004）鉴定了 NDUFS8 基因中 2 个突变的复合杂合性：254C-T 转换，导致 pro85-to-leu（P85L）取代，以及 413G-A 转变，导致 arg138-to-his（R138H; 602141.0004）取代。患者在 7 岁时首次出现行走困难，随后发展为平衡障碍、构音障碍、轻度肌张力障碍和眼球震颤。脑成像显示壳核双侧对称病变。患者骨骼肌和淋巴母细胞中的复合物 I 活性分别降低至对照组的 31% 和 43%。蛋白质印迹分析显示NDUFS8蛋白和其他核复合物I子单元的量减少，表明NDUFS8可能在复合物I组装中发挥作用。 Procaccio 和 Wallace（2004）表明，该患者的轻度表型可能是由于电子传输的部分保留所致，因为两种突变都没有破坏被认为与 4Fe-4S 簇相关的半胱氨酸基序。

.0004 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8、ARG138HIS

Procaccio 讨论了 NDUFS8 基因中的 arg138-to-his（R138H）突变，该突变在表现为 Leigh 综合征（256000）的线粒体复合物 I 缺陷核 2 型（MC1DN2; 618222）患者中以复合杂合状态发现。华莱士（2004），参见 602141.0003。

.0005 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8、ARG77TRP

Haack 等人在患有复合物 I 缺陷核 2 型（MC1DN2; 618222）的患者中（2012）鉴定了 NDUFS8 基因中 2 个突变的复合杂合性：229C-T 转换导致 arg77-to-trp（R77W）取代，476C-A 转换导致 ala159-to-asp（A159D; 602141.0006 ）代换。两种突变都发生在高度保守的残基处。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的，这些突变是通过患者的外显子组测序确定的。患者患有线粒体脑病、肥厚性心肌病、肌张力低下和呼吸功能不全。肌肉和成纤维细胞中的复合物 I 活性分别为正常值的 38% 和 52%，并且与对照相比，完全组装的复合物 I 的量减少。野生型 NDUFS8 在患者成纤维细胞中的表达挽救了生化缺陷并恢复了复合物 I 的组装。

.0006 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8，ALA159ASP

Haack 等人讨论了 NDUFS8 基因中的 ala159-to-asp（A159D）突变，该突变在线粒体复合物 I 缺陷核 2 型（MC1DN2; 618222）患者的复合杂合状态下发现（2012），参见 602141.0005。

.0007 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 2
NDUFS8、GLU63GLN

在一名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 2（MC1DN2; 618222）的患者中，表现为 Leigh 综合征（参见 256000），Haack 等人（2012）鉴定出 NDUFS8 基因中的纯合 187G-C 颠换，导致高度保守残基处的 glu63 到 gln（E63Q）取代。通过对患者的外显子组测序发现，每个未受影响的父母都是杂合突变。这种纯合突变也存在于受影响的同胞中。患者患有 Leigh 综合征、肌张力低下和乳酸性酸中毒。一名患有癫痫发作，另一名患有肥厚性心肌病。先证者肌肉中的复合物 I 活性为 8%，成纤维细胞中为 54%，并且组装的复合物 I 量减少。患者成纤维细胞中野生型 NDUFS8 的表达挽救了生化缺陷并恢复了复合物 I 组装。