角膜营养不良，福克斯内皮细胞，3； FECD3

FCD2 基因座
角膜营养不良，福克斯内皮细胞，迟发性

有证据表明 Fuchs 内皮性角膜营养不良 3（FECD3） 是由染色体 18q21 上 TCF4 基因（602272） 中的杂合内含子三核苷酸重复扩增（CTG）n 引起的。

▼ 说明

晚发性福克斯内皮性角膜营养不良（FECD） 是一种退行性疾病，影响约 4% 的 40 岁以上人群。它与其他角膜疾病的区别在于牙胶的逐渐形成，牙胶是后弹力层的微观折射赘生物，后弹力层是角膜内皮分泌的富含胶原蛋白的基底层。从发病开始，FECD 通常需要 20 年的时间才能严重损害内皮细胞功能，导致基质水肿和视力受损（Sundin et al., 2006）。

有关 Fuchs 内皮性角膜营养不良的遗传异质性的讨论，请参阅 FECD1（136800）。

▼ 命名法

对应到染色体 18q21.2-q21.32 的晚发型 Fuchs 内皮角膜营养不良在 OMIM 中称为 FECD3。文献中的一些参考文献（例如，Riazuddin 等，2010）使用了“FCD2 位点”这一名称。参考染色体 18 上 FECD 的遗传位点。

▼ 测绘

孙丁等人（2006） 对来自 3 个大型晚发 FECD 家族的 43 名受影响个体和 33 名未受影响个体进行了连锁分析，并在染色体 18q21.2-q21.3 的 D18S1129 处获得了每个家族的最高 2 点 Lod 评分（3.41、2.89 和分别为 2.45），2 点 lod 综合得分为 7.70。多点分析在 D18S1129 处得出显性孟德尔性状的最大对数得分为 5.94，表现出 85% 的外显率和 15% 的表型率。其中 1 个家族的疾病相关单倍型定义了从 D18S487 到 D18S1134 的 7 Mb 临界区间。 Sundin 等人注意到不完全外显率和高表型率（2006） 认为这 3 个科的 FECD 起源很复杂，可能取决于其他遗传位点或环境因素。

巴拉茨等人（2010） 对 130 名 FECD 患者和 260 名年龄和性别匹配的对照进行了一项全基因组关联研究，发现与染色体 18q 上跨编码转录因子 4 的基因（TCF4; 602272） 的区域存在关联，并在 150 名孤立受试者中复制患者。最显着的关联发现于 18q21.1 上 TCF4 基因内含子 3 中的 rs613872（组合 p = 2.3 x 10（-26））。对于携带 2 个疾病变异拷贝的人，患有 FECD 的几率增加了 30 倍，并且区分病例和对照的准确度约为 76%。作者指出，TCF4 基因座上的许多 SNP 与 FECD 相关，逐步回归分析表明 4 个 SNP 与 FECD 孤立相关。巴拉茨等人（2010） 得出结论，TCF4 位点的遗传变异可能解释了先前在染色体 18q21 上观察到的 FECD 连锁信号。

里亚祖丁等人（2011） 在他们的 170 名晚发性 Fuchs 角膜营养不良患者和 180 名年龄匹配的对照者队列中检查了 TCF4 内含子变异 rs613872 的关联。他们发现 rs613872 的风险等位基因 G 与迟发性 FECD 显着相关（比值比，4.2；p = 4.28 x 10（-15）），并且存在于男性和女性受影响者中，没有任何性别偏见，重复Baratz 等人的发现（2010），尽管没有发现与疾病表型严重程度的明显相关性。里亚祖丁等人（2011） 发现在 3 个 FCD2 相关家族中，风险等位基因并不与疾病表型共分离。作者也没有在 TCF4 编码区内发现任何致病变异。里亚祖丁等人（2011） 得出的结论是，他们的复制是 rs613872 的首次孤立复制，赋予了晚发 FECD 的风险，并指出他们的数据表明，该风险因素可能孤立于 FCD2 基因座，其因果关系仍未确定。

李等人（2011） 报告了他们使用当时最大的 FECD 数据集（450 个 FECD 病例；340 个正常对照）对 TCF4 进行孤立验证研究的结果。李等人（2011） 发现与 Baratz 等人报道的目标标记 rs613872 显着相关（2010），对于所有 3 种遗传模型（显性：p = 9.33 x 10（-35）；加性：p = 7.48 x 10（-30）；隐性：p = 5.27 x = 10（-6））。为了加强关联研究，Li 等人（2011） 还使用参数和非参数 2 点和多点分析对 64 个多重家族（主要由受影响的同胞对组成）进行了全基因组连锁扫描。最显着的连锁区域定位于染色体 18，从 69.94 cM 到 85.28 cM，在主导模型下，在 rs1145315（75.58 cM） 处具有峰值多点 hlod = 2.5，对应到 rs613872 附近的 1.5 Mb。李等人（2011） 得出的结论是，他们的研究通过关联和连锁研究提供了证据，支持内含子 TCF4 单核苷酸多态性 rs613872 在迟发性 FECD 中的作用。

Wieben 等人在一项涉及 66 名严重 FECD 患者和 63 名正常角膜个体的 3 阶段发现/复制/验证研究中（2012） 测试了 FECD 与 TCF4 基因（602272.0007） 中的内含子 TCG 重复之间的关联，Breschel 等人将其命名为 CTG18.1（1997）。总体而言，66 名 FECD 患者中有 52 名（79%） 的 TGC 重复次数超过 50 次，13 名（20%） 的重复次数少于 40 次，而 63 名对照患者中分别有 2 名（3%） 和 60 名（95%） 重复次数少于 40 次。超过 50 次 TGC 重复鉴定 FECD 的敏感性和特异性分别为 79% 和 96%；维本等人（2012） 指出，扩展的 TGC 重复序列比之前确定的 SNP rs613872 对 FECD 病例更具特异性。

Mootha 等人在 120 名白人 FECD 先证者和 100 名对照者中（2014）测试了TCF4基因中的2个内含子多态性rs613872和CTG18.1之间的关联性，发现这2个多态性处于连锁不平衡。 FECD 与 rs613872 多态性（p = 3.1 x 10（-17）） 和扩展 CTG18.1 等位基因（p = 6.5 x 10（-25）） 及其单倍型（p = 5.9） 之间存在显着关联x 10（-19））。 FECD 的 rs613872 或扩展 CTG18.1 等位基因的每个拷贝的比值比估计分别为 9.5 和 32.3。在一项 CTG18.1 等位基因分离研究中，在 29 个 FECD 家族中的 24 个家族中发现了扩增；它在 18 个家庭中与疾病分离，但在 3 个家庭中表现出不完全外显。

为了识别 FECD 标记，Wieben 等人（2014） 对 68 名 FECD 患者和 16 名未受影响个体的 TCF4 基因区域进行了测序。 68 名 FECD 患者中的 46 名（68%） 和 16 名对照中的 1 名（6%） 存在 TGC 扩增超过 50 次重复。没有任何变异（包括 TGC 扩增）与疾病状态完全相关。维本等人（2014） 指出，即使在一些家庭中，受影响和未受影响的个体中也发生了重复扩增，包括 70 岁以上、具有超过 80 个 TGC 重复但未受影响的个体。然而，他们表示，TCF4 内的 CTG18.1 内含子三核苷酸重复扩展比任何其他变体都能更好地预测疾病。

▼ 分子遗传学

穆萨等人（2015） 研究了来自 8 名携带 TCF4 CTG18.1 重复扩增（602272.0007） 的 FECD 患者的角膜内皮组织样本，所有这些患者都有直径大于 5 毫米的汇合点胶并伴有水肿（克拉赫默分级 6 级）。在所有 8 名具有 CTG18.1 扩增的 FECD 患者的内皮样本中均观察到丰富的离散、点状核 CUG 重复 RNA 灶（毒性 RNA 的标志）；然而，在 7 名未进行 CTG18.1 扩增的个体（包括 1 名 FECD 患者、1 名无牙胶角膜水肿患者和 5 名对照）的内皮细胞中未发现 RNA 灶。在 2 个对照内皮样本中也检测到核 RNA 焦点；随后的基因分型显示 CTG18.1 在两个样本中重复扩增，并且在角膜内皮的镜面显微镜下观察到细胞多态性和多形性。 Mootha 等人注意到，与对照内皮相比，CTG18.1 扩增的 FECD 内皮样品中定量 PCR 检测的 TCF4 表达没有显着差异（2015） 的结论是，毒性 RNA 是 FECD 疾病的主要机制，而不是 TCF4 的单倍体不足，其中 CTG18.1 三联体重复扩增由 CUG 重复 RNA 灶介导。

杜等人（2015） 研究了 FECD 患者和对照的角膜内皮和成纤维细胞，并确定 CTG-CAG 三核苷酸重复扩增被转录成稳定的有义链 RNA，从而导致受影响组织中 CUG RNA 病灶的形成。与成纤维细胞相比，FECD 角膜内皮细胞中存在选择性丰度的聚（CUG）RNA 灶，表明 TCF4 聚（CUG）转录物主要积聚在角膜内皮中，从而导致 FECD 发病机制。作者观察到 CUG RNA 灶与 mRNA 剪接因子 MBNL1（606516） 在患者角膜内皮细胞中共定位；他们还鉴定了 342 个在角膜内皮中具有强表达的基因，与未扩增的患者和对照患者相比，在进行扩增的 FECD 患者中，这些基因表现出至少 1 个亚型的差异表达。此外，已知对 MBNL1 变化无反应的剪接事件的 RT-PCR 结果显示 FECD 患者和对照之间没有差异。杜等人（2015） 得出结论，TCF4 基因中 CTG-CAG 重复的扩展通过一种涉及 RNA 病灶中 MBNL1 隔离的机制有助于 FECD，类似于强直性肌营养不良-1（DM1; 160900） 的潜在机制。

关联待确认

有关 LOXHD1 基因变异在 Fuchs 内皮性角膜营养不良 3 中可能发挥的作用的讨论，请参阅 613072.0003。

▼ 基因型/表型相关性

Soliman 等人在一项针对 122 例 FECD 白人指标病例的研究中（2015） 发现 85 个（69.7%） 具有 TCF4 三联体重复扩增。具有三联体重复扩增的患者患有更严重的 FECD，具有临床和手术意义。重复扩展组的平均（SD） Krachmer 等级为 5.61（0.76），而没有扩展重复组的平均（SD） Krachmer 等级为 5.11（1.05）（p = 0.01。47 名重复扩展个体（55.3%）在研究时接受过角膜移植术的患者中有 13 例（35.1%） 没有进行角膜扩张术（p = .0497）。Krachmer 分级与三联体重复次数呈正相关（p = .0002）） 和名义角膜移植术比例与三联体重复数的关联（p = .04）。重复扩张组的平均中央角膜厚度（SD） 为 605.9（50.5） 微米，而未扩张组的平均中央角膜厚度为 581.3（50.5） 微米（p = .04）。