克鲁宗综合征伴黑棘皮病; CAN

克鲁佐皮肤骨骼综合症

有证据表明伴有黑棘皮病（CAN）的克鲁松综合征（CAN）是由染色体 4p16 上 FGFR3 基因（A391E; 134934.0011）的特定杂合错义突变引起的。

▼ 说明

伴有黑棘皮症的克鲁松综合征被认为是与经典克鲁松综合征（123500）不同的一种疾病，后者是由 FGFR2 基因（176943）突变引起的。 Cohen（1999）认为，这种情况与克鲁宗综合征不同，有两个主要原因：它是由 FGFR3 基因的高度特异性突变引起的，而多种不同的 FGFR2 突变导致克鲁宗综合征，并且表型不同。

▼ 临床特征

布莱巴特等人（1989）报告了 6 名患有克鲁宗综合征和黑棘皮病的患者，并讨论了颅面外科医生的后果。作者指出，受黑棘皮病影响的区域内的手术部位经常表现出明显的色素沉着不足。 6 名患者中的 3 名患有后鼻孔闭锁。

迈耶斯等人（1995）报道了一对患有与黑棘皮症相关的克鲁宗颅缝早闭的母女。另外两名患者也有这种组合，但没有家族史。这些患者具有克鲁松综合征的典型特征，但没有与 FGFR3 突变相关的其他疾病的典型骨骼表现。黑棘皮症的特征是皮肤疣状增生和肥大，色素沉着过度和皮肤斑纹加重，特别是在弯曲区域。尽管黑棘皮病与某些先天性疾病的关联已被认识到（Orlow，1992），但与克鲁宗综合征相关的黑棘皮病在几个方面是不典型的：发病通常较早，在儿童期明显，并且总是在青春期；分布范围包括腋窝、颈部、胸部、腹部、乳房、口周和眶周区域以及鼻唇沟。此外，4名患者均患有多发性黑素细胞痣和后鼻孔闭锁，3名患者出现脑积水。迈耶斯等人（1995）指出后鼻孔闭锁和脑积水都是经典克鲁松综合征的不寻常表现。女性占优势。

威尔克斯等人（1996）报道了 3 名无关的克鲁宗综合征和黑棘皮病患者。第一位患者是一名男性，自出生起就有眼球突出和颅缝早闭，9岁时出现皮肤干燥和黑棘皮症。一名女性患者因不完全后鼻孔闭锁、面中部发育不全和双冠状骨连接而出现喂养困难和发育迟缓。第三名患者是一名 61 岁男性，颅骨形状异常，伴有眼球突出和距距过远。 X光片显示短头畸形和上颌骨发育不全。黑棘皮病从童年时期就存在，并逐渐发展为全身皮肤增厚，背部出现疣状棘皮瘤。威尔克斯等人（1996）强调了皮肤病变的不寻常分布，特别是在口周区域。

施韦策等人（2001）报道了 3 例伴有黑棘皮病的克鲁宗综合征病例，并将其临床特征与先前报道的 3 例病例进行了比较。所有 6 名患者均有细微的软骨发育不全影像学表现（ACH；100800），包括狭窄的骶骨切迹、短椎体、距上腰椎尾部的椎弓根间距离缺乏正常增加，以及宽而短的掌骨和指骨。施韦策等人（2001）得出的结论是，具有克鲁宗综合征特征的个体存在后鼻孔闭锁和脑积水，即使在皮肤受累出现之前，也应该提示伴有黑棘皮症的克鲁宗综合征的诊断。

阿诺-洛佩兹等人（2007）报道了2例克鲁宗综合征和黑棘皮病患者。一名30个月大的女孩患有呼吸功能不全、喉软化和颅缝早闭，并在21个月大时出现黑棘皮病。黑棘皮症好发于颈部、屈曲部位、乳头、腹部、口周和肛周区域。出生时的 CT 扫描显示颅内压升高、后鼻孔狭窄和鼻甲骨肥大的迹象。一名无血缘关系的女孩出生时有立体叶形头骨并患有脑积水。她发育正常，身材矮小，具有克鲁佐样特征的颅缝早闭，面部和胸部有黑素细胞痣，肘部伸展受限。黑棘皮症从 4 岁开始出现，影响眶周、鼻旁和口周区域、颈部、胸部、腹部和四肢屈曲部位。颈部和腹部的手术疤痕明显出现色素减退。放射学检查显示短头畸形、颧骨发育不良和梭形远端指骨。她在 14 岁时还患有右肾发育不良、膜性肾小球肾炎和终末期肾衰竭。两名患者均携带 FGFR3 A391E 突变。

Arnaud-Lopez 等人在对 33 例已发表的伴有黑棘皮症的克鲁松综合征病例进行回顾中（2007）发现女性与男性的比例增加到 2.4:1。常见特征包括颅面部异常，如下斜睑裂、眼球突出、眼距过远、中面部发育不全、凸鼻和耳朵后旋。大多数（80%）患者在前十年内出现黑棘皮症，与单独的黑棘皮症相比，其定位广泛且不典型。其他皮肤异常包括手术疤痕和黑素细胞痣色素沉着不足。 41% 存在后鼻孔闭锁，43% 存在脑积水。一些患者存在口腔异常，包括腭裂、悬雍垂双裂和发育不全、牙齿咬合不正和下颌牙骨质瘤。

▼ 其他特点

Cohen（1999）指出，FGFR3 A391E 突变也与颌骨牙骨质瘤相关，而经典克鲁宗综合征中没有发现这种情况（Reddy 等，1985；Superti-Furga 等，1996）。此外，从上脊柱到下脊柱，蒂间距离逐渐变窄，如软骨发育不全（Superti-Furga et al., 1996），这也是由 FGFR3 突变引起的。 Cohen（1999）建议，在相关的克鲁佐样表型和黑棘皮病的病例中，需要对颌骨和椎骨进行放射学研究。

▼ 分子遗传学

Meyers 等人在 4 例伴有黑棘皮病的克鲁松综合征患者中（1995）在 FGFR3 基因中鉴定出相同的杂合 A391E 突变（134934.0011）。该突变在 16 名具有 FGFR2 突变的无关克鲁宗综合征患者、13 名无 FGFR2 IgIII 结构域突变的无关克鲁宗综合征患者或 50 名无关对照中不存在。此外，作者在 2 名无关的孤立性黑棘皮症患者（100600）中没有发现 FGFR3 突变。在 1 个亲属中，一名患有黑棘皮症的克鲁松综合征患者的一位远房表亲因 FGFR2 突变而患有经典克鲁松综合征（S347C；176943.0009），作者提出了 FGFR 突变的诱发因素的可能性。

Wilkes 等人在 3 名患有克鲁宗综合征和黑棘皮病的无关患者中（1996）鉴定出 FGFR3 基因中的 A391E 突变。

▼ 命名法

Cohen（1999）主张将这种疾病称为“Crouzonodemosskeletal Syndrome”。克鲁佐尼表型结合皮肤和骨骼特征，包括颌骨牙骨质瘤和椎骨改变。