智力发育障碍，X 连锁，综合征，CLAES-JENSEN 型； MRXSCJ

X 连锁、综合症、CLAES-JENSEN 型精神发育迟滞
精神发育迟滞，X连锁，综合征，JARID1C相关； MRXSJ

有证据表明 Claes-Jensen 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSCJ）是由染色体 Xp11 上的 JARID1C 基因（KDM5C; 314690）突变引起的。

▼ 说明

Claes-Jensen 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSCJ）的特点是智力发育受损，受影响的男性具有显着的临床异质性。然而，据报道，男性通常有身材矮小、小头畸形、反射亢进和攻击行为等特征。在极少数情况下，女性携带者表现出轻度智力发育障碍或学习困难（Guerra 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

克拉斯等人（2000）描述了一个亲属，其中 2 代中有 4 名男性，属于 X 连锁隐性谱系模式，患有严重的智力低下、缓慢进行性痉挛性截瘫、面部肌张力低下和上颌发育不全。

詹森等人（2005）描述了 7 个患有 X 连锁智力低下（XLMR）和 JARID1C 基因突变的家庭。其中 3 个家庭的精神发育迟滞是综合症。 Claes 等人报道了一个家庭（2000）；詹森等人（2005）指出了攻击行为和斜视的附加特征。在另一个家庭中，2个患有严重智力障碍的兄弟和姐妹都有明显的表型，包括痉挛、癫痫发作、身材矮小、小头畸形、远视和小脚。第三个综合征家族包括 4 名受影响的男性，他们表现为智力低下和小头畸形。在可获得临床数据的 3 人中，所有人都具有轻度畸形的面部特征；此外，其中一人有小睾丸，另一人有小阴茎。所有患者均由 Jensen 等人检查（2005）的核型正常，脆性 X 综合征（300624）已被排除。

桑托斯等人（2006）报道了 2 名兄弟患有与 JARID1C 基因突变相关的 X 连锁智力障碍（314690.0005）。两人都患有严重的智力障碍，性格过于友善和焦虑。其他特征包括耳垂凸起的大耳朵、手指和拇指近端的大手、突出且分离的上门齿、阴囊舌头和漏斗胸。未受影响的母亲是该突变的杂合子。

Abidi 等人在 287 名患有 X 连锁智力障碍的先证者中，有 4 名先证者（2008）鉴定了 JARID1C 基因中的 4 种不同突变（参见，例如，314690.0007）。来自 4 个家庭的 9 名受影响男性的临床表现包括全部精神发育迟滞、身材矮小 5 人（55%）、反射亢进 7 人（78%）、癫痫发作 3 人（33%）和攻击性行为 4 人（44%）。男性精神发育迟滞程度轻度2例，中度1例，重度5例。

桑托斯-雷布卡斯等人（2011）报道了一个巴西家庭，该家庭患有 JARID1C/KDM5C 相关的 X 连锁智力障碍，经遗传分析证实（314690.0008）。受影响兄弟3人，患有严重智力障碍、言语能力差、身材矮小、体重低、小头畸形、高腭、轻度上颌发育不全、小足。他们的母亲也携带这种突变，患有轻度认知障碍。

鲁吉拉班杰德等人（2010）报道了一个家庭，其中 3 名男性患有中度智力低下，伴有小头畸形、大耳朵和身材矮小。遗传分析发现 KDM5C 基因存在突变（P554T；314690.0009）。 6 名女性携带者中有两人有学习困难。该家族之前被指定为 MRX13（Kerr 等人，1992）。

卡米尼亚克等人（2020）描述了 19 名先前未报道的 KDM5C 基因突变女性携带者。所有 5 名女性，年龄 4 至 32 ，患有新生突变，均出现运动迟缓、严重语言迟缓以及中度智力发育受损或发育迟缓。 5 名患者中部分患者的面部特征包括圆脸、高额头、下斜睑裂、低小柱、短人中和/或薄嘴唇。内分泌特征包括肥胖1例，轻度多毛症1例，甲状腺功能减退、原发性闭经、轻度多毛症和体重增加1例。其他 14 名女性携带者，年龄在 6 至 55 岁之间，来自 5 个家庭，其中的兄弟或叔叔患有 MRXSCJ。其中四名女性没有症状。其他10人全部有学习障碍或智力发育障碍，8人有语言障碍，6人有行为障碍，2人肌张力低下，2人有记忆困难，2人有癫痫。在 5 名患者中发现了内分泌特征，包括肥胖（通常呈女性分布），并且发生频率高于受影响男性的报道频率。

临床变异性

阿德博拉等人（2008）报道了一名患有认知障碍和自闭症特征的 4 岁男孩。对患者进行的详细神经心理学测试显示，其感知、精细运动技能、认知和语言技能以及自我调节能力均存在明显延迟。他还表现出社交互惠、非语言行为、刻板习惯和对日常生活的遵守方面的障碍，这与自闭症谱系障碍一致。尽管他没有在许多 JARID1C 相关精神发育迟滞患者中观察到的畸形特征，但 Adegbola 等人（2008）指出与 JARID1C 基因突变相关的表型在畸形和认知障碍方面是可变的；作者认为，该患者属于病情较轻的一端。分子分析发现 JARIDIC 基因（314690.0006）存在半合子突变，在他未受影响的母亲中也发现了这种突变。

▼ 测绘

Claes等人通过24个高度多态性标记的多点连锁分析（2000）排除了受影响亲属中的 PLP1（300401）和 L1CAM 基因（308840）。有证据表明与 2 个区域存在关联：Xp21.1-q21.3 和 Xq23-q27.1（lod 分数小于 3.0）。克拉斯等人（2000）认为这个家族代表了一种以前未被描述过的 X 连锁痉挛性截瘫-智力低下综合征。 Bohan 和 Azizi（2004）指出 Claes 等人报道的 X 连锁痉挛性截瘫家族（2000）显示 Xq21 上与 Allan-Herndon-Dudley 综合征（AHDS; 300523）的同一区域有联系，并表明该家族可能患有这种疾病。

▼ 分子遗传学

Jensen 等人对 210 个 X 连锁智力迟钝家族的 X 染色体近端 Xp 和着丝粒周围区域的大脑表达基因进行了系统筛选（2005）鉴定了 JARID1C 基因中的 7 个不同突变，包括 1 个移码突变和 2 个无义突变，以及改变进化保守氨基酸的 4 个错义突变（参见例如 314690.0001-314690.0004）。在其中 2 个家族中，表达研究显示几乎完全不存在突变的 JARID1C 转录本，表明这些家族中的表型是由 JARID1C 蛋白功能丧失造成的。作者估计，JARID1C 基因突变频率占 XLMR 家族的 2.8% 至 3.3%。

卡米尼亚克等人（2020）报道了 19 名女性 KDM5C 基因突变携带者。 5 名女性患有新生突变，其中 4 名女性通过全外显子组测序发现了突变，1 名女性通过筛查与脑病相关的一组基因发现了突变。其中三种突变预计会导致移码和提前终止，其中一种是错义突变。在 4 名接受测试的患者中，有 4 名检测到 X 染色体失活的偏差；然而，在 1 例中，野生型 KDM5C 突变优先在血液中表达，这使得作者得出结论，X 染色体失活以外的因素可能与疾病表达有关。其他 14 名女性携带者的突变来自 5 个家庭，其中兄弟或叔叔患有 MRXSCJ。其中四名携带者没有症状。在接受测试的 10 名患者中，X 染色体失活有 3 名偏斜，7 名随机。在这些患者中，Carmignac 等人（2020）发现表型和 X 失活之间没有关联。

Guerra 等人在同卵双胞胎及其患有 MRXSCJ 的哥哥中进行了研究（2020）发现了 KDM5C 基因中的半合子突变（c.807delC; 314690.0010）。他们无症状的母亲是突变杂合子，X 失活研究显示完全倾斜。 3 名同胞的 DNA 甲基化分析表明，与对照组相比，有 399 个差异甲基化 CpG 位点，这些位点在大脑发育过程中受到调节的位点富集； 72% 的 CpG 位点甲基化程度低。这些甲基化异常在其携带者母亲中未见。