细胞色素 b(-245), β 子单元; CYBB

细胞色素 b（558），β子单元
p91-PHOX
NADPH氧化酶2； NOX2
GP91-1

HGNC 批准基因符号：CYBB

细胞遗传学位置：Xp21.1-p11.4 基因组坐标（GRCh38）：X:37,780,059-37,813,461（来自 NCBI）

▼ 说明

细胞色素 b（-245）是 p91-phox β 多肽（CYBB）（吞噬细胞氧化酶的 phox）和较小的 p22-phox α 多肽（CYBA; 608508）的异二聚体。

细胞色素 b（-245）是吞噬性 NADPH 氧化酶（参见 NOX1, 300225）的重要组成部分，这是一种膜结合酶复合物，在激活时会产生大量杀菌超氧化物和其他氧化剂。活性 NADPH 氧化酶还需要多种胞质蛋白，包括 p47-phox（NCF1; 608512）、p67-phox（233710）、p40-phox（NCF4; 601488）和 GTP 结合蛋白，巨噬细胞中的 RAC1（602048）或中性粒细胞中的 RAC2（602049）（Leusen 等人，1994）。该细胞色素 b 具有 -245 mV 的极低中点电位和 558 nm 处的特征分光光度吸收带，也称为细胞色素 b（558）。 CYBB 基因产物也被称为 cgd91-phox（Schapiro 等人，1991）。

▼ 克隆与表达

这可能是“反向遗传学”的第一个例子，后来更恰当地称为“定位克隆”。罗耶-波科拉等人（1986）克隆了 X 连锁慢性肉芽肿病（CGD; 306400）中的异常基因，而没有参考特定的蛋白质。这是通过依赖基因的染色体图位置来完成的，实际上是旨在表征 DMD 基因座特征的染色体行走实验的副产品。 Royer-Pokora 等人从用二甲基甲酰胺处理的人类白血病细胞中诱导 NADPH 氧化酶系统和粒细胞分化的其他成分（1986）从 Xp21 中删除了 CGD/DMD 复合物的患者细胞系中分离出 cDNA，该 cDNA 与 RNA 进行消减杂交。将扣除的放射性标记的 cDNA 与 Xp21 噬菌体克隆的 Southern 印迹杂交。两个重叠克隆（pERT 379）显示杂交。该基因的转录本在造血细胞的吞噬谱系中表达，但在 4 名 CGD 患者中缺失或结构异常。 cDNA克隆的核苷酸序列预测了至少468个氨基酸的多肽，与先前描述的蛋白质没有同源性。具体来说，排除了细胞色素b。尽管 X 连锁 CGD 的一致发现是缺乏源自细胞色素 b 的血红素谱，但作者认为这种缺陷可能是继发于原发性遗传异常的。

迪纳尔等人（1987）提出了针对源自推定 CGD 基因 cDNA 序列的合成肽的抗体。蛋白质印迹分析检测到相对分子质量为 90 kD 的中性粒细胞蛋白，而 CGD 患者中不存在这种蛋白。抗血清还与从中性粒细胞质膜纯化的细胞色素 b 的较大成分反应，形成糖基化 90-kD 和非糖基化 22-kD 多肽的复合物。迪纳尔等人（1987）提出CGD蛋白在体内的关键作用之一是与22-kD多肽相互作用形成功能性细胞色素b复合物。

细胞色素b（-245）是由相对分子质量23kD的α链和76至82kD的β链组成的异二聚体。蒂汉等人（1987）纯化了细胞色素的 β 链蛋白，并对 N 末端的 43 个氨基酸进行了测序。该序列与CGD基因序列的互补核苷酸19-147之间获得了几乎完全的同源性。蒂汉等人（1987）指出研究表明 CGD 患者的细胞中缺少细胞色素 b（-245）；在 CGD 患者的中性粒细胞中均检测不到 α 和 β 子单元。帕克斯等人（1987）证明从人粒细胞质膜纯化的细胞色素b由相对分子质量为91kD和22kD的2种多肽组成，并指出91kD蛋白在X连锁CGD中受到影响。

Orkin（1987）指出，解开 X 连锁 CGD 的遗传基础不仅依赖于基于染色体图谱位置的基因克隆和针对已知蛋白质的抗血清的制备，而且还依赖于识别未知蛋白质的互补生化数据的存在。产品作为细胞色素 b 复合物的组成部分。

▼ 基因功能

杰克逊等人（2004）报道，缺乏 gp91-phox 或 p47-phox 的活化小鼠 T 细胞表现出 Erk（参见 MAPK3；601795）和 Mek（参见 MAP2K1；176872）的激活增强，吞噬细胞型 NADPH 氧化酶的表达减少，并且Th1型细胞因子分泌相对增加。他们认为，在患有慢性肉芽肿性疾病的患者中可能会发现类似的改变。

树突状细胞（DC）将来自病原体或感染细胞的抗原部分降解为 8 或 9 氨基酸肽后，将抗原呈递给 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞，这是由酸性环境中的溶酶体蛋白酶介导的。萨维娜等人（2006）表明 DC，而不是巨噬细胞，具有活跃的吞噬体碱化机制，可在吞噬后的最初几个小时内将吞噬体 pH 维持在 7 至 7.5 之间。液泡 ATP 酶失活后（参见 607028），DC（而非巨噬细胞）的吞噬体 pH 值强烈碱化。共聚焦显微镜表明，NOX2 以 gp91-phox 子单元依赖性方式在 DC 吞噬体上组装，并且在未成熟 DC 吞噬体中比在巨噬细胞吞噬体中以更持续的方式产生活性氧。由于 gp91-phox 缺失而缺乏 Nox2 的小鼠获得的 DC 表现出快速的吞噬体酸化和抗原降解增加，导致抗原交叉呈递效率低下。萨维娜等人（2006）得出结论，NOX2 是中性粒细胞先天免疫反应的主要参与者，也通过其在 DC 中的活性参与适应性免疫。

普罗瑟等人（2011）报道称，在心脏细胞中，生理拉伸会快速激活还原型 NOX2，在依赖于微管的过程中产生活性氧（ROS）（X-ROS 信号传导）。 ROS 的产生发生在 NOX2 所在的肌膜和 T 管膜中，并使肌浆网中附近的兰尼碱受体变得敏感。这会触发 Ca（2+）火花的爆发，即心脏中的基本 Ca（2+）释放事件。尽管这种依赖于拉伸的“调整”不适合任何人。兰尼碱受体的作用可增加健康心肌细胞中 Ca（2+）信号传导的敏感性，在疾病中，它可使 Ca（2+）火花触发致心律失常的 Ca（2+）波。在杜氏肌营养不良症（310200）的小鼠模型中，过度活跃的 X-ROS 信号传导通过肌浆网异常的 Ca（2+）释放导致心肌病。普罗瑟等人（2011）得出的结论是，X-ROS 信号传导为心脏中 Ca（2+）释放的机械转导提供了机制解释，并提供了新的治疗可能性。

通过对转染的小鼠巨噬细胞和 HEK293T 细胞进行显微分析，Thomas 等人（2017）证明 Eros（CYBC1; 618334）与 gp91phox 和 p22phox 共定位于内质网（ER）。免疫共沉淀分析表明 Eros 与 gp91phox 直接相互作用。基于对 Eros -/- 小鼠的中性粒细胞和巨噬细胞的研究，作者发现 Eros 是 gp91phox 和 p22phox 表达所必需的，这表明 Eros 控制内质网中 gp91phx 和 p22phox 的降解。

▼ 测绘

通过定位克隆，Royer-Pokora 等人（1986）在 Xp21 上鉴定了 CYBB 基因。

Gross（2014）根据 CYBB 序列（GenBank AF469769）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 CYBB 基因对应到染色体 Xp11.4。

布罗克多夫等人（1988）使用克隆的 CYBB 基因将小鼠同源物定位到种间家鼠/M 中的 X 染色体。斯普雷图斯十字。

▼ 分子遗传学

X连锁慢性肉芽肿病

在一名患有 X 连锁 CGD 细胞色素 b 阳性变异（CGDX；306400）的男性患者中，Dinauer 等人（1989）鉴定了 CYBB 基因中的半合错义突变（P415H; 300481.0001）。

Bolscher 等人在 6 名 X 连锁 CGD 患者中发现细胞色素 b 阴性和细胞色素 b 阳性两种形式（1991）在 CYBB 基因中发现了 6 个不同的点突变（300481.0002-300481.0007）。

德波尔等人描述了一个非凡的家庭（1998）其中 2 兄弟由于 CYBB 基因的不同突变而患有 CGD。一个具有包含外显子 5 的 3 kb 缺失，另一个具有包含外显子 6 和 7 的 3.5 kb 缺失。PCR 扩增的基因组 DNA 的序列分析表明，这些缺失重叠了 35 bp。对母亲白细胞基因组 DNA 进行 RFLP 分析表明，除了正常 CYBB 序列外，她还携带两种缺失，表明三重体细胞嵌合。除了缺乏这种能力的细胞之外，还发现了正常的产生超氧化物的中性粒细胞，也证明了母亲体内存在正常的 CYBB 基因。排除了三 X 综合征。这一发现表明，这些突变是由母亲早期胚胎发生的事件引起的，可能涉及姐妹染色单体交换等机制。

诺克等人（2001）描述了第二例体细胞三重嵌合体，该患者的突变是内含子 11 中插入 12 bp，并伴有外显子 12 的缺失。该患者的祖母是嵌合体，携带正常等位基因，该患者& #39;s 等位基因，以及在与患者插入相邻的位点插入 4 个核苷酸的等位基因，并结合内含子 11 内的 1.5-kb 缺失。患者的母亲携带正常基因等位基因和患者的等位基因。诺克等人（2001）提出，祖母胚胎发生期间的初始突变事件经历了不成功的 DNA 修复，并导致了 2 个异常等位基因，其中 1 个是由患者和他的母亲遗传的。

雷伊等人（1998）在 131 个连续的孤立亲属中鉴定了导致 X 连锁 CGD 的 CYBB 基因突变。通过 SSCP 分析筛选，发现了 124 个家族的突变，对所有外显子和内含子边界区域的测序揭示了其他 7 个突变。他们检测到 103 种不同的特定突变；超过 7 个孤立家族中没有出现单一突变。突变类型包括大小缺失（11%）、移码（24%）、无义突变（23%）、错义突变（23%）、剪接区突变（17%）和调节区突变（2%））。 CYBB基因内的突变分布表现出很大的异质性，没有明显的突变热点。对 87 名可用母亲的评估显示，除 10 名外，其余所有母亲都患有 X 连锁携带者状态。突变的异质性和缺乏任何主要基因型表明，该疾病代表了许多不同的突变事件，没有奠基者效应，正如对患有先前的致死表型。

免疫缺陷34

Bustamante 等人在来自 2 个患有 X 连锁家族性非典型分枝杆菌病（IMD34; 300645）家族的 7 名男性中（2011）鉴定了 CYBB 基因的错义突变（300481.0022 和 300481.0023）。两个家族中所有受临床影响的男性都是突变等位基因的半合子，而测试的其他母系相关的健康男性则不是。在 2 个亲属中测试的所有 11 名专性女性携带者都是突变等位基因的杂合子。布斯塔曼特等人（2011）发现所有受影响的男性以及其他家庭成员在循环中性粒细胞和单核细胞中具有正常的 NADPH 氧化酶活性，这与患有 CGD 或变异 CGD 的个体不同。然而，在 MCSF（CSF1；120420）存在的情况下，单核细胞向巨噬细胞的体外分化表明，患者巨噬细胞中的 NADPH 氧化酶活性受损，并且控制卡介苗（BCG）生长的能力降低。 NADPH 氧化酶活性的损害也在患者 B 细胞系中得到证实。免疫印迹分析显示，患者中性粒细胞和单核细胞中 CYBB 的表达减少，单核细胞来源的巨噬细胞减少幅度更大。免疫组织化学显示患者淋巴结巨噬细胞中 CYBB 的产生受损。布斯塔曼特等人（2011）的结论是，这 7 名没有其他肉芽肿或感染性疾病病史的成年患者的 CYBB 突变导致巨噬细胞功能障碍，但不导致粒细胞或单核细胞功能障碍。

▼ 动物模型

增强的氧化还原应激和炎症与肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400）的进展相关。马登等人（2007）通过使用各种指标监测疾病的发作和进展，评估了 Nox1（300225）或 Nox2 缺失对过度表达人类 SOD1（147450）和 ALS 相关 gly93-to-ala 突变（G93A; 147450.0008）的转基因小鼠的影响。 Nox1 或 Nox2 的破坏显着延缓了这些小鼠运动神经元疾病的进展。然而，Nox2 删除比 Nox1 删除显着提高了 50% 存活率。缺乏 1 个 X 染色体 Nox1 或 Nox2 基因拷贝的雌性小鼠也表现出显着增加的存活率，这表明在随机 X 失活的情况下，表达 Nox1 或 Nox2 的细胞减少 50% 对以下疾病具有显着的治疗益处： ALS 小鼠。马登等人（2007）得出结论，NOX1 和 NOX2 有助于 ALS 的进展。

德弗特等人（2014）进行文献检索发现近300例CGD分枝杆菌感染，主要由牛分枝杆菌BCG引起。然后，作者在 3 种不同的 CGD 模型中研究了 BCG 感染：2 种缺乏 Ncf1 的小鼠和缺乏 Cybb 的小鼠。所有3株CGD小鼠均对静脉卡介苗感染高度敏感，表现为严重体重减轻、中性粒细胞增多的出血性肺炎，死亡率为50%。这些小鼠的细菌负荷仅适度增加。 Cybb 的巨噬细胞特异性救援恢复了 BCG 耐药性。 ROS 在野生型小鼠的肉芽肿中产生，但在 CGD 小鼠中不产生。 CGD 小鼠感染后早期，细胞因子 Tnf（191160）、Ifng（147570）、Il17（603149）和 Il12（161561）以及 Cxcl1（155730）（一种中性粒细胞趋化剂）的释放大量增加，可能解释疾病的严重程度。野生型小鼠的巨噬细胞聚集在肉芽肿中，而CGD小鼠的巨噬细胞广泛分布在肺部。德弗特等人（2014）的结论是，NADPH 氧化酶的缺乏会通过增加细胞因子的产生和减少肉芽肿的形成而导致 BCG 感染的严重程度显着增加。

▼ 等位基因变异体（23 个选定示例）：

.0001 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、PRO415HIS

在一名患有细胞色素 b 阳性 X 连锁 CGD 变异形式的患者（306400）中，Dinauer 等人（1989）证明了 CYBB 基因中的 C-A 颠换，导致成熟蛋白中 pro415 到 his（P415H）的取代。

.0002 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、GLY389ALA

Bolscher 等人在一名 X 连锁 CGD 变异（306400）患者中发现了一些细胞色素 b 的残留表达（1991）在 CYBB 基因中发现了 G 到 C 的颠换，导致 gly389 到 ala（G389A）的取代。

.0003 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、HIS209TYR

Bolscher 等人在一位患有经典 CGD 的患者（306400）中（1991）发现了 CYBB 基因中的 C-T 变化，导致 his209-to-tyr（H209Y）取代。

.0004 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、ARG73TER

Bolscher 等人在一位患有经典 CGD 的患者（306400）中（1991）发现了 CYBB 基因中的无义突变：C 到 T 的变化导致 arg73 到 ter（R73X）的取代。

.0005 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、CYS244SER

Bolscher 等人在患有变异 CGD（306400）的患者中（1991）鉴定了 CYBB 基因中的 T 到 C 转变，导致 cys244 到 Ser（C244S）取代。

.0006 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、ALA156THR

Bolscher 等人在患有 CGD 变异型（306400）的患者中（1991）在 CYBB 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 ala156 到 thr（A156T）的取代。

.0007 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、HIS101ARG

Bolscher 等人在一名患有经典 CGD 的患者（306400）中（1991）在 CYBB 基因中发现了 A 到 G 的转变，导致 his101 到 arg（H101R）的取代。

.0008 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、EX12DEL

Schapiro 等人在一名 X 连锁 CGD 患者（306400）中进行了研究（1991）鉴定出CYBB基因中涉及核苷酸1464-1491（根据Orkin（1989）的系统编号）的30个核苷酸缺失。编码的多肽通常由 570 个氨基酸组成，预计缺少残基 488-497。由于缺失恰好开始于 gp91-phox 基因中外显子 12 的 5 素末端，因此怀疑是 3 素剪接受体位点发生突变。在 AG 3-prime 受体二核苷酸中发现了 A 到 G 的突变。突变基因的 mRNA 剪接过程中一定使用了外显子 12 编码序列中的下游隐性受体位点。该患者是一名 69 岁白人男子，身体状况良好，之前没有感染过，直到出现发热性疾病，血培养洋葱假单胞菌呈阳性。该男子的女儿的一个儿子在 5 岁时就死于并发推定性 CGD 的洋葱原虫肺炎，其家族史非同寻常。祖父的健康状况可能凸显了不依赖于氧气的杀菌途径和细胞因子（例如干扰素 γ（147570）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（138960））的重要性，这些细胞因子可以增强体内吞噬细胞的功能。

.0009 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、ARG226TER

库纳特等人（1992）描述了一位患有 X 连锁 CGD 的女性（306400），她的中性粒细胞未能产生可检测水平的超氧化物，并且在硝基蓝四唑测试中始终没有反应。该患者被发现为 CYBB 基因 688C-T 突变的杂合子，导致 arg226-to-ter（R226X）无义突变。这种突变在母亲或父亲身上都不存在。该患者的 G6PD 多态性涉及核苷酸 1311T 或 1311C（305900.0018），也是杂合子。库纳特等人（1992）指出，这种多态性提供了一种通过 cDNA PCR 扩增来确定组织中哪个 X 染色体活跃的方法。由于 mRNA 仅由活跃的 X 染色体组成，因此该方法可以确定组织样本中 X 染色体的活性比率。在扩增 cDNA 的人工混合物中，检测到比例低至 1:20。所有种族中 20% 到 50% 的女性的 1311 核苷酸多态性是杂合的。在该方法的灵敏度限制内，患者的所有粒细胞仅使用她的一个X染色体来产生mRNA，即由父亲贡献的那个。由于父亲的体细胞中不存在这种突变，因此它可能代表了父亲种系中的新突变。

.0010 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、IVS3、G-A、+5

在一个患有慢性肉芽肿病（306400）的家庭中，de Boer 等人（1992）证明了 CYBB 基因内含子 3 供体剪接位点的第五个碱基处有 G 到 A 的转变，导致外显子 3 的跳跃。一位准妈妈被诊断为携带者。对绒毛膜绒毛活检的 PCR 扩增基因组 DNA 进行分析显示，男性胎儿也存在相同的突变。终止妊娠后通过常规方法确诊。

.0011 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、ASP500GLY

Leusen 等人在一名 X 连锁 CGD 患者（306400）中（1994）在 CYBB 基因的外显子 15 中发现了 1511A-G 转变，导致了 asp500 到甘氨酸（D500G）的取代。该突变与患者中性粒细胞中正常数量的非功能性细胞色素 b（558）有关。 gp91-phox 的 Asp-500 位于对 p47-phox 和 p67-phox 稳定结合至关重要的区域。

.0012 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、HIS101TYR

在一名诊断为 X 连锁慢性肉芽肿病（306400）的患者中，Tsuda 等人（1998）报道了 CYBB 基因中的 C 到 T 转变，导致 his101 到 tyr（H101Y）取代。该患者完全没有形成 O（2）的 NADPH 氧化酶活性，但免疫印迹分析检测到 p22-phox 和 gp91-phox 含量约为对照量的 10%。这些结果证明gp91-phox 的组氨酸101 是细胞色素-b（558）的血红素结合配体之一。

.0013 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、250GCG-GCA

石桥等人（2000）在 2 位患有 CGD 的兄弟中发现了 CYBB 基因的剪接突变（306400）。外显子 3 的最后 3 个核苷酸从 GCG 转换为 GCA，导致一些 mRNA 中外显子 3 的缺失。发现先证者和他受影响的兄弟之间正常剪接和选择性剪接 mRNA 的表达比例不同。西方国家（Roos等，1996；Rae等，1998）和中国（Hui等，1996）总共报道了5个具有相同突变的家族。 Rae 等人报告的案例（1998）有正常的和选择性剪接的 mRNA 序列。另一名具有相同突变的患者在报告时年龄为 37 ，病情相对较好；他的兄弟在9岁时因败血症去世，他的女儿被诊断为CGD携带者。基于 Eissa 等人的工作（1996），石桥等人（2000）提出细胞因子影响 CYBB 基因 mRNA 的剪接效率或稳定性的可能性。

.0014 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、IN5、L1 INS

长散布核元件 1（LINE-1 或 L1 元件；参见 151626）是基因组中以高拷贝数存在的 DNA 元件，能够主动逆转录转座。梅施尔等人（2000）指出 LINE-1 序列与 13 例人类疾病有关，在大多数情况下是由于插入到受影响基因的编码序列中。他们描述了一名因 L1 插入 CYBB 基因内含子序列而引起的 CGD 患者（306400）。由于内部重排，内含子 5 中的插入引入了新的剪接位点。这导致了高度异质的剪接模式，将 2 个 L1 片段作为新的外显子引入到转录本中，并伴随着外显子编码序列的跳跃。因为没有发现野生型 cDNA，所以这种机制可能是导致患者表型的原因。 L1 片段属于转录活性 LINE 的 Ta 子集，它说明了这些元件可以修改基因转录编码序列的新机制。

.0015 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB，252G-A

石桥等人（2001）描述了一个日本家庭，其中 4 个不同兄弟姐妹的 5 个堂兄弟姐妹，4 个姐妹的儿子，有 CGD（306400）和 CYBB 基因外显子 3 的最后一个核苷酸的 252G-A 转换，改变了最后一个密码子从GCG到GCA。尽管转录沉默，但该突变干扰了剪接。其中三个年龄分别为 13、17 和 16 岁的堂兄弟姐妹接受了 1 次皮下注射剂量的干扰素-γ 治疗，导致中性粒细胞超氧化物生成能力大大增加，并部分纠正了 CYBB 基因转录本的异常剪接。这个家族的三名后代因严重细菌感染而早逝，这表明他们患有 CGD。作者指出，两名患者面部顽固性寻常痤疮在接受干扰素-γ治疗后消失了。

.0016 肉芽肿性疾病，慢性，X 连锁，变异
CYBB、HIS303ASN

斯塔西娅等人（2002）描述了 2 例非典型 X 连锁 CGD 病例（306400），其男性堂兄弟姐妹中细胞色素 b（558）存在正常水平，但没有功能。研究时这些男孩 16 岁。一名男孩在 9 个月大时出现卡介苗（BCG）反应并伴有腋窝淋巴结炎。 8岁时，他出现了由金黄色葡萄球菌引起的肝脓肿，并因中性粒细胞中NBT不减少而被诊断为CGD。 NBT 玻片测试显示，父亲的结果正常，母亲的结果为中间值，两人的健康状况良好。母亲的表弟也有类似的临床病史，并在 8 岁时被诊断出 CGD。斯塔西娅等人（2002）鉴定了 CYBB 基因中的 2 个碱基替换，即 919C-A 和 923C-G，导致 CYBB 基因 C 端尾部发生 his303-to-asn（H303N）和 pro304-to-arg（P304R; 300481.0017）变化。蛋白质。表兄弟姐妹的母亲同时具有野生型和突变型等位基因。患者及其父母的中性粒细胞膜中 FAD 含量正常。突变的 gp91-phox 仍然充当质子通道；然而，胞质因子 p47-phox 和 p67-phox 与膜部分的关联被强烈破坏。斯塔西娅等人（2002）得出的结论是，残基 303 和 304 对于 NADPH 氧化酶复合物的稳定组装和电子转移至关重要，但对其质子通道活性无关。

在稳定转染的 PLB-985 细胞中，Bionda 等人（2004）证明H303N突变完全抑制NADPH氧化酶活性，而P304R突变将其降低至野生型活性的4%。 NADPH 氧化酶组装在 H303N 突变细胞中被消除，但易位仅在 P304R 突变细胞中减弱。比昂达等人（2004）的结论是这两种突变都不是多态性。

.0017 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、PRO304ARG

参见 300481.0016，Stasia 等人（2002）和比昂达等人（2004）。

.0018 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、IVS5、G-T、+978

Noack 等人在一名患有慢性肉芽肿病（306400）的 9 个月大男孩中，表现为中性粒细胞未能降低 NBT 且有中耳炎病史（2001）发现了 CYBB 基因中的一个不寻常的内含子突变：内含子 5 中的 978G-T 颠换，产生了一个新的 5-prime 剪接位点并导致多个异常 mRNA 产物。他的母亲终生有慢性皮肤脓肿病史，最初在儿童时期被诊断为常染色体隐性遗传性 CGD（233690）。成年后，她在 NBT 测试中发现有 15% 的阳性细胞，二氢罗丹明流式细胞术有 10% 的阳性细胞，提示她是 X 染色体失活偏斜的 X 连锁 CGD 携带者。

.0019 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、EX4、L1 INS

Brouha 等人在一名患有慢性肉芽肿性疾病的荷兰男性患者（306400）中进行了研究（2002）鉴定出来自 2q24.1 上前体 L1 基因座位点的 L1 逆转录转座元件（他们称之为 LRE3）插入到 CYBB 基因的外显子 4 中。他们使用独特的多态性 C-prime 转导表明，L1 逆转录转座事件最有可能发生在减数分裂 I 期间的母体初级卵母细胞中。近期人类 L1 插入中一半以上仅发生在 3 个基因中：CYBB、因子 VIII（300841）和抗肌营养不良蛋白（DMD；300377）（Ostertag 和 Kazazian，2001）。布劳哈等人（2002）指出，尚未确定这 3 个基因是否是 L1 热点，或者这看似 L1 活性的簇是否是确定偏差的结果。

.0020 慢性肉芽肿性疾病，X 连锁
CYBB、IVS1、T-C、+6

Ezekowitz 等人首次报道了一名 X 连锁 CGD 患者（306400）（1988），雷伊等人（1998）发现 CYBB 基因内含子 1 的 5-prime 剪接位点发生 T 到 C 的变化，导致 p91-phox 水平降低。在这名患者中，Ezekowitz 等人（1988）发现干扰素-γ（IFNG; 147570），一种吞噬细胞的激活剂，导致粒细胞和单核细胞产生的超氧化物增加 5 至 10 倍，粒细胞杀菌活性成比例增加，并增加吞噬细胞细胞色素b和免疫反应性细胞色素b重链的细胞内容物。然而，在其他 CGD 组研究中，没有观察到吞噬细胞超氧化物生成的明显增加。因此，Ezekowitz 等人研究了该患者（1988）被认为是一个特例。 Condino-Neto 和 Newburger（2000）提出，IFN-γ 提高了该患者 CYBB 基因转录本的剪接效率，并通过增加正常转录本的核输出来纠正由于内含子突变引起的核加工缺陷。

.0021 肉芽肿性疾病，慢性，X连锁，体马赛克
CYBB、90CCG-GGT

Wolach 等人对一名患有 CGD 的 80 岁伊拉克裔女性（306400）进行了研究（2005）在 CYBB 基因中发现了一种杂合形式的新体细胞突变：在序列 88-93TACCGG 中，核苷酸 CCG 变为 GGT，导致 tyr30 变为 ter（Y30X）和 arg31 变为 val（R31V）取代。在患者的白细胞中，未突变的 CYBB 等位基因显然已失活。只有 0.4% 到 2% 的中性粒细胞显示出 NADPH 氧化酶活性。在不存在 CYBB 突变的脸颊粘膜细胞中，没有发现这种 X 染色体失活的极端倾斜。在记忆 T 淋巴细胞的 DNA 中几乎检测不到这种突变。沃拉赫等人（2005）得出的结论是，该患者表现出 CYBB 突变的体细胞嵌合体，该突变可能起源于她生前的骨髓。患者一直过着正常健康的生活，直到66岁。此后，她在8年内因粘质沙雷氏菌败血症、反复肺炎（5次）和鼻窦炎（2次）、金黄色葡萄球菌胫前脓肿、不动杆菌皮肤脓肿住院约30次、大肠杆菌和白色念珠菌尿路感染、普罗维登斯骨髓炎和化脓性关节炎、化脓性腺炎、肝囊肿和钙化病变、全葡萄膜炎、肛痛、阴道溃疡、口疮性口炎、坏疽性脓皮病以及面部和四肢血管炎样皮疹。 74岁时，确诊慢性肉芽肿病后，她成功每天预防性使用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑治疗，没有再发生住院或相关感染。

.0022 免疫缺陷34
CYBB、GLU231PRO

Bustamante 等人之前报道过 4 名有母系关系的法国男性患有 X 连锁家族性非典型分枝杆菌病（IMD34; 300645）（2007），布斯塔曼特等人（2011）在 CYBB 基因的外显子 7 中发现了 A 到 C 的转换，导致蛋白质第三个细胞外环中的 glu231 到 pro（Q231P）取代。该突变导致巨噬细胞呼吸爆发受损，但粒细胞或单核细胞则不然。其中 3 名患者患有卡介苗疾病，1 名未接种卡介苗的患者患有结核病。这些患者在其他方面都很健康，没有临床慢性肉芽肿性疾病（CGD；306400），这一结果已得到实验室测试的证实。

.0023 免疫缺陷34
CYBB、THR178PRO

Bustamante 等人在 3 名患有 X 连锁家族性非典型分枝杆菌病（IMD34；300645）的法国男性中进行了研究（2011）在 CYBB 基因的外显子 6 中发现了 A 到 C 的转换，导致蛋白质跨膜区域中的 thr178 到 pro（T178P）取代。该突变导致巨噬细胞呼吸爆发受损，但粒细胞或单核细胞则不然。所有 3 名患者均患有 BCG 疾病。他们在其他方面都很健康，没有临床慢性肉芽肿性疾病（CGD；306400），这一发现已得到实验室测试的证实。