脊柱后干骺端发育不良伴关节松弛，1 型，伴或不伴骨折； SEMDJL1

SEMDJL

伴关节松弛的 1 型脊椎骨干骺端发育不良伴或不伴骨折（SEMDJL1）是由染色体 1p36 上 B3GALT6 基因（615291）的纯合或复合杂合突变引起。

B3GALT6 基因突变还可导致脊柱发育不良型 Ehlers-Danlos 综合征（EDSSPD2; 615349）和 Al-Gazali 综合征（ALGAZ; 609465），它们与 SEMDJL1 具有重叠的特征。

▼ 说明

脊柱后干骺端发育不良伴关节松弛 1 型（SEMDJL1）的特点是椎骨异常和韧带松弛，导致脊柱错位和进行性严重脊柱后侧凸、胸椎不对称和呼吸困难，导致过早死亡。非轴性骨骼受累包括肘关节畸形伴桡骨头脱位、髋关节脱位、马蹄内翻足和远端指骨呈匙形的锥形手指。许多受影响的儿童有椭圆形脸、中面部平坦、眼睛突出、巩膜呈蓝色、人中较长。还观察到腭畸形和先天性心脏病（Smith 等人总结，1999）。具有相似表型和骨折的患者已有描述（Malfait 等，2013）。

伴有关节松弛的脊柱干骺端发育不良的遗传异质性

另请参见 SEMDJL2（603546），由染色体 16p11 上的 KIF22 基因（603213）突变引起，以及 SEMDJL3（618395），由染色体 2p13 上的 EXOC6B 基因（607880）突变引起。

▼ 命名法

国际骨体质疾病分类学和分类最初描述了两种伴有脱位和关节松弛的 SEMD 疾病：SEMDJL（Beighton 型）和伴有多发脱位的 SEMD（Hall 或细指型）（Hall 等，1998）。然而，在2006年修订的《遗传性骨骼疾病疾病分类学和分类》中，国际骨骼发育不良协会疾病分类学组提出使用统一术语“关节松弛”作为疾病分类。而不是术语“多重位错”（Superti-Furga 等人，2007 年）。其中包括 2 种情况：SEMDJL-Beighton 型（在 OMIM 中指定为 SEMDJL1）和 SEMDJL-细指或霍尔型（在 OMIM 中指定为 SEMDJL2（603546））。

▼ 临床特征

Beighton 和 Kozlowski（1980）描述了南非患者的一种独特形式的脊椎骨干骺端发育不良，伴有关节松弛和严重脊柱侧凸。贝顿等人（1984）回顾了他们总共 18 个病例系列的研究结果，其中包括 2 名女孩，随访时间超过 10 年。他们表明，3个受影响的兄弟姐妹，总共4个受影响的人，虽然表面上无关，但实际上有共同的经历。这一发现以及受影响同胞的其他发现支持常染色体隐性遗传。一些人患有腭裂。面部特征被描述为典型：椭圆形脸、突出的眼睛、长上唇、小下颌和蓝色巩膜。手部的关节松弛尤其明显，指甲缩短，末端指骨呈铲形。脊柱后侧凸在很小的时候就出现了，并且是进行性的。有些人出生时就出现马蹄内翻足和髋关节脱臼。有些患者在婴儿期显然死于心脏畸形。一名儿童的晶状体脱臼。

法拉格等人（1987）描述了一个有近亲结婚的阿拉伯家庭，其中 9 个孩子中有 6 个患有类似于 Beighton 等人描述的脊椎骨干骺端发育不良（1984）。例如，所有人都存在腭裂，并且描述了具有长人中的引人注目的面容。然而，这些病例的一个显着特征是由于干骺端张开而形成的哑铃形长骨。这一特征表明了 Kniest 病（156550），但由于不同的遗传和一些放射学差异，作者认为这种疾病是独特的。

Bradburn 和 Hall（1995）报道了一名危地马拉血统的儿童患有这种疾病。患者瓜子脸、突出的眼睛、蓝色巩膜、高腭弓、鸡胸、严重脊柱侧凸、大多数关节过度伸展和不稳定，肘部伸展和旋后受限。 X光片显示严重的脊柱侧弯，呈“蝙蝠状”。髂骨外观、髋臼发育不良、膝盖处轻微干骺端和骨骺异常以及手脚普遍短指。掌骨特别短，干骺端远端增大。

皮纳-内托等人（1996）描述了巴西的一个案例。

Beighton（1994）报告说，脊柱排列不良很难治疗。外部支撑通常无效，通常需要内部固定。尽管采取了这些措施，仍有很大一部分受影响的患者出现脊髓受压和截瘫。根据 Beighton（1994）的说法，大多数患者在第一个或第二个十年内死亡。目前尚未报告有 25 岁以上受影响的人。

史密斯等人（1999）报道了 2 名无关的北美 SEMDJL 患者的身体和放射学结果。他们指出，婴儿期的诊断可能很困难，因为许多典型的表现在早期并不明显，只会随着时间的推移而演变。

齐里科斯等人（2003）描述了一名 SEMDJL 患者，该患者出现了该疾病的所有特征性骨科表现，需要多次手术治疗。这位 35 岁的患者接受了最长的随访，并存活至成年并取得了良好的结果。齐里科斯等人（2003）描述了可以进行早期诊断的临床和放射学结果，考虑到幼儿期潜在致命的脊柱和肺部并发症，诊断的准确性至关重要。

中岛等人（2013）描述了 6 个不相关家庭的 8 名成员（5 名日本人、1 名新加坡日本人和 1 名越南人）患有 SEMDJL1。所有 8 名患者均具有该疾病的特征性骨骼异常，包括颈阔椎、短髂骨和肘部排列不良。有些人还存在一系列骨骼外和结缔组织异常，与早衰型 Ehlers-Danlos 综合征中所见的异常重叠（参见 EDSP2, 615349）。

马尔费特等人（2013）描述了 3 个不相关的伊朗家庭的受影响成员，他们患有严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是皮肤脆弱、伤口愈合延迟、关节过度松弛和挛缩、肌肉张力减退、智力障碍以及伴有骨质脆弱的脊椎干骺端发育不良、多发性早发性骨折，以及严重的脊柱后侧凸。作者将这种疾病描述为“多效性埃勒斯-当洛斯综合征样结缔组织疾病”。

▼ 遗传

伴有 1 型关节松弛的脊椎骨干骺端发育不良是一种常染色体隐性遗传疾病（Beighton 等人（1983，1984））。

Torrington 和 Beighton（1991）发现，所有 8 个患有 SEMDJL 的南非荷兰语家庭都与 2 名在 17 世纪末和 18 世纪初有过多次婚姻和同居经历的女性有祖先联系。

▼ 测绘

SEMDJL1 是由染色体 1p36 上的 B3GALT6 基因（615291）突变引起的。

排除研究

Beighton（1994）指出，SEMDJL1 与候选基因座 COL1A1、COL1A2、COL2A1、COL10A1、原纤维蛋白和弹性蛋白的连锁研究获得了显着的阴性结果。

▼ 分子遗传学

Nakajima 等人通过对 7 个个体（包括 2 个同胞）进行下一代测序，SEMDJL1 来自 5 个不相关的日本家庭和一个新加坡/日本家庭（2013）确定了 B3GALT6 基因中可能的突变。通过对这 7 名患者和另一名来自越南家庭的 SEMDJL1 患者的该基因进行直接测序，他们在除 1 名患者之外的所有患者中均发现了复合杂合错义突变，其中 1 名患者未发现第二个突变（615291.0001-615291.0006）。在 7 个家族中的 5 个家族中发现了其中一种突变（M1？；615291.0001）。突变 B3GALT6 蛋白的功能研究表明，部分蛋白定位错误，而全部蛋白功能丧失。使用患者类淋巴母细胞进行的生化研究表明，细胞表面硫酸乙酰肝素减少，而硫酸软骨素和硫酸皮肤素却相反增加。

Malfait 等人通过在 3 个不相关的伊朗家族中进行纯合性作图和候选基因序列分析，将 SEMDJL1 与骨折分离（2013）鉴定了 B3GALT6 基因（615291.0012-615291.0014）中的纯合或复合杂合突变，这些突变与每个家族中的疾病分离。患者成纤维细胞表现出引发糖胺聚糖合成的能力大幅下降，同时小软骨素/硫酸皮肤素蛋白聚糖核心蛋白聚糖的聚糖化受损，证实 B3GALT6 功能丧失。皮肤电子显微镜显示胶原纤维组织异常。还观察到硫酸乙酰肝素水平大幅降低，表明 B3GALT6 缺乏会改变两种主要类型糖胺聚糖的合成。体外伤口愈合测定显示，2 个指标个体的成纤维细胞显着延迟，表明糖胺聚糖缺陷在体内受损的伤口修复中发挥作用。

关联待确认

有关 SEMD 的细指形式与关节松弛和 NIN 基因突变之间可能关联的讨论，请参阅 608684.0003。