肌肉盲样拼接调节器 3； MBNL3

肌盲样蛋白 3
X连锁肌盲样蛋白； MBXL

HGNC 批准的基因符号：MBNL3

细胞遗传学位置：Xq26.2 基因组坐标（GRCh38）：X:132,369,320-132,490,035（来自 NCBI）

▼ 说明

MBNL3 属于 RNA 结合蛋白的保守家族，其特征是 2 对 C3H 型锌指相关基序。这些蛋白质充当前 mRNA 剪接的靶标特异性调节剂（Ho 等人，2004）。

▼ 克隆与表达

Fardaei 等人通过在数据库中搜索人类 MBNL（MBNL1; 606516） 的同源物，然后搜索 5-prime 和 3-prime RACE（2002） 克隆了人类 MBNL2（607327） 和 MBNL3，他们分别将其称为 MBLL 和 MBXL。所有 3 个人类基因都显示出广泛的选择性剪接。 Northern印迹分析显示MBNL和MBLL在许多成人组织中表达，而MBXL主要在胎盘中表达。

▼ 基因功能

强直性肌营养不良（DM1; 160900） 是一种复杂的神经肌肉疾病，与 2 个不同基因的 DNA 扩增突变相关。在 DM1 中，DMPK（605377） 3-prime 非翻译区中的 CTG 重复被扩展，而在 DM2（602668） 中，ZNF9 基因（116955） 中发生内含子 CCTG 扩展。含有扩展重复序列的转录本在 DM1 和 DM2 细胞的细胞核中形成焦点。米勒等人（2000） 和曼科迪等人（2001） 表明与果蝇肌盲相关的人类蛋白质与 DM1 和 DM2 细胞中的重复焦点共定位。法尔达伊等人（2002） 发现人类 MBNL、MBLL 和 MBXL 的绿色荧光蛋白标记版本与 DM1 和 DM2 细胞中的核灶共定位，表明所有 3 种蛋白可能在 DM 病理生理学中发挥作用。

Ho 等人通过在原代鸡骨骼肌培养物中表达荧光标记蛋白（2004） 表明人 MBNL1、MBNL2 和 MBNL3 抑制鸡和人心肌肌钙蛋白（cTNT 或 TNNT2；191045）小基因中外显子 5 的包含，并诱导人胰岛素受体（IR 或 INSR；147670）中外显子 11 的包含）小基因。通过小干扰 RNA 消除 HeLa 细胞中的 MBNL1 促进了 cTNT 中的外显子包含、IR 中的外显子跳跃以及网格蛋白轻链 B（CLTB; 118970） 小基因中的最小剪接变化。紫外线（UV） 交联和扫描诱变研究确定了 cTNT 外显子 5 上游的 2 个 MBNL1 结合位点。MBNL1 结合位点内的突变显着减少了 MBNL1 和 MBNL3 的结合，并消除了 MBNL2 的结合。鸡和人 cTNT 中 MBNL1 结合位点的比对揭示了一个共同的 MBNL 结合基序 YGCU（U/G）Y，其中 Y 代表 U 或 C。 Ho 等人（2004） 指出 CELF 蛋白（例如 BRUNOL1 或 TNRC4；612678）诱导鸡和人 cTNT 中外显子 5 的包含以及人 IR 外显子 11 的外显子跳跃。他们提出 MBNL 和 CELF 蛋白发挥拮抗作用，以调节特定剪接靶向前 mRNA。

李等人（2010） 表明，Mbnl3 促进 C2C12 小鼠肌肉细胞中 Mef2a（600660） 和 Mef2d（600663） 转录本中 β 外显子的排除，从而拮抗肌肉分化。紫外交联实验表明，Mbnl3 选择性结合 Mef2d 内含子 7，并在分化过程中沉默 β 外显子剪接。 Mbnl3 4 个 C3H 基序内半胱氨酸的突变揭示了锌指结构域在结合 RNA 中的关键作用。野生型 Mbnl3 的表达导致含有 β 外显子的 Mef2d 转录物显着减少。强直性肌营养不良的小鼠细胞培养模型以及强直性肌营养不良患者的骨骼肌和心肌均显示出 MBNL3 mRNA 的表达升高，同时含有 β 外显子的 MEF2D 转录物水平显着降低。李等人（2010） 得出结论，MBNL3 的上调可能导致强直性肌营养不良的病理学。

▼ 测绘

Fardaei 等人通过数据库分析（2002） 确定 MBNL3 基因定位于 X 染色体。

Hartz（2012） 根据 MBNL3 序列（GenBank AK002178） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 MBNL3 基因对应到染色体 Xq26.2。