肽基-脯氨酰顺/反式异构酶，线粒体； PPIF

亲环蛋白3； CYP3
亲环蛋白F

HGNC 批准的基因符号：PPIF

细胞遗传学位置：10q22.3 基因组坐标（GRCh38）：10:79,347,469-79,355,334（来自 NCBI）

▼ 正文

亲环蛋白，也称为旋转异构酶，催化寡肽中某些脯氨酸酰亚胺肽键的顺式异构化为反式异构化，这可能是蛋白质折叠中的限速步骤。

▼ 克隆与表达

Bergsma 等人通过使用 CyP1（肽基脯氨酰异构酶）探针筛选人类 cDNA 文库（1991）分离出一种新的 cDNA，PPIF，它编码 207 个氨基酸的蛋白质。 Northern 印迹分析表明，PPIF（作者将其称为 CYP3）在 Jurkat 细胞中表达为主要的 2 kb 转录本。 RNA 槽印迹分析揭示了 PPIF 在大多数细胞系和类型中的表达。对通过差速离心分离的 Jurkat 细胞进行的蛋白质印迹分析表明，PPIF 主要与细胞膜或细胞器相关。

▼ 基因结构

鲍尔斯等人（1999）表征了 PPIF 基因的基因组结构，该基因包含 6 个外显子。

▼ 测绘

在 Deloukas 等人构建的多基因物理图谱上（1998），PPIF 基因被发现位于 10q21-q23 区域。 Bowles 等人通过筛选 BAC 文库中是否存在 CEPH 标记（1999）将 PPIF 基因定位在 D10S201 和 D10S1777 之间的 10q22-q23 处。

鲍尔斯等人（1999）研究了 PPIF 作为一种家族性扩张型心肌病（CMD1C; 601493）的候选基因，该基因对应到 10q21-q23，但发现该基因中没有突变导致该疾病。

▼ 动物模型

中川等人（2005）生成了缺乏亲环蛋白 F 的小鼠，作者将其称为亲环蛋白 D（CypD）（参见命名），以分析其在细胞死亡中的作用。 CypD 缺陷的小鼠发育正常，没有表现出明显的异常，但 CypD 缺陷的线粒体没有经历环孢菌素 A 敏感的线粒体通透性转变。 CypD缺陷细胞响应各种凋亡刺激而正常死亡，但对活性氧和钙超载诱导的坏死性细胞死亡表现出抵抗力。 CypD 缺陷小鼠表现出对缺血/再灌注引起的心脏损伤的高水平抵抗力。中川等人（2005）得出结论，CypD 依赖性线粒体通透性转变调节某种形式的坏死性死亡，但不调节凋亡性死亡。

贝恩斯等人（2005）孤立生成了 CypD（Ppif）缺失小鼠和心脏中过度表达 CypD 的小鼠。 CypD 缺失的小鼠在体内免受缺血/再灌注诱导的细胞死亡，而 CypD 过表达的小鼠则表现出线粒体肿胀和自发细胞死亡。从 CypD 缺失小鼠的肝脏、心脏和大脑中分离的线粒体在体外对线粒体肿胀和通透性转变具有抵抗力。从 CypD 缺失小鼠中分离的原代肝细胞和成纤维细胞在很大程度上受到保护，免受钙超载和氧化应激诱导的细胞死亡。然而，Bcl2（参见 151430）家族成员诱导的细胞死亡并不依赖于亲环蛋白 D，并且 CypD 无效的成纤维细胞不能免受星形孢菌素或 Tnfa（191160）诱导的死亡的保护。贝恩斯等人（2005）得出结论，CypD 和线粒体通透性转变是介导钙损伤和氧化损伤诱导的细胞死亡所必需的，但不是 Bcl2 家族成员调节的细胞死亡所必需的。

在小鼠中，米莱等人（2008）表明，编码亲环蛋白 D、Ppif 的基因的缺失，使得线粒体对与肌膜缺陷相关的钙超载引起的肿胀基本上不敏感，从而减少了两种不同的肌营养不良模型中的肌纤维坏死。在缺乏 Ppif 的情况下，缺乏 δ-肌聚糖的小鼠（Scgd 缺失小鼠；参见 601411）在骨骼肌和心脏中表现出明显较少的营养不良性疾病。此外，与编码层粘连蛋白-2的α-2链的Lama2（156225）缺失相关的过早致死得到挽救，营养不良性疾病的其他指标也得到挽救。使用亲环蛋白抑制剂 Debio-025 治疗同样可以减少 mdx 小鼠、杜氏肌营养不良症模型（参见 310200）和 Scgd 缺失小鼠的线粒体肿胀和坏死性疾病表现。因此，线粒体依赖性坏死代表了肌营养不良症的一个重要疾病机制，表明抑制亲环蛋白 D 可以为这些疾病提供新的药物治疗策略。

亲环蛋白 D 是线粒体通透性转换孔的组成部分，其打开会导致细胞死亡。杜等人（2008）表明亲环蛋白 D 与线粒体淀粉样蛋白 - β 蛋白（104760）的相互作用可增强线粒体、神经元和突触应激。 Ppif 缺失小鼠的亲环蛋白 D 缺陷皮质线粒体对淀粉样蛋白-β-和钙诱导的线粒体肿胀和通透性转变具有抵抗力。此外，它们的钙缓冲能力更强，产生的线粒体活性氧更少。此外，亲环蛋白 D 的缺失可以保护神经元免受淀粉样蛋白-β-和氧化应激诱导的细胞死亡。值得注意的是，亲环蛋白 D 缺乏显着改善了阿尔茨海默病（104300）模型中的学习、记忆和突触功能，并减轻了淀粉样蛋白 β 介导的长时程增强作用的降低。因此，杜等人（2008）的结论是，亲环蛋白-D 介导的线粒体通透性转换孔与阿尔茨海默病发病机制中观察到的细胞和突触扰动直接相关。他们提出，阻断亲环蛋白 D 可能是治疗阿尔茨海默病的一种治疗策略。

▼ 命名法

文献中对亲环蛋白 D（601753）和亲环蛋白 F 之间存在混淆。亲环蛋白 D（CypD）名称已在小鼠和大鼠中用于 Ppid 和 Ppif 基因的基因产物。