尤尼斯-瓦隆综合症; YVS
锁骨颅骨发育不良伴小颌、拇指缺失和远端无指骨
尤尼斯-瓦龙综合征（YVS） 是由染色体 6q21 上的Fig4 基因（609390） 纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
Yunis-Varon 综合征是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是骨骼缺陷，包括锁骨颅骨发育不良和指异常，以及严重的神经系统受累和神经元丢失。在神经元、肌肉和软骨中发现增大的细胞质液泡。这种疾病在婴儿期通常是致命的（Campeau 等人，2013 年总结）。
▼ 临床特征
Yunis 和 Varon（1980） 描述了 3 个家庭的 5 名儿童患有锁骨颅骨发育不良（锁骨缺失、大颅骨、缝线分离）、小颌、拇指和手指远端指骨缺失、近节指骨发育不全和大脚趾远端指骨缺失，骨盆发育不良、双侧髋关节脱位、嘴唇后缩且轮廓不清。其中2个家庭的父母是近亲结婚。 Hughes 和 Partington（1983） 提出了尤尼斯-瓦龙综合征这一名称。
菲佛等人（1988） 描述了一位近亲父母的尤尼斯-瓦龙综合征患者，并强调拇指和大脚趾发育不全是其突出特征。 Hennekam 和 Vermeulen-Meiners（1989） 描述了一个受影响的男孩，他是近亲父母的后代。
加勒特等人（1990） 描述了 1 个家庭中的 2 名男性同胞和第二个家庭中的 2 名女性同胞，两人的父母均正常。全部在 10 周龄前死亡。
阿德斯等人（1993） 描述了一名患有尤尼斯-瓦龙综合征的男婴，患有法洛四联症。他们回顾了之前的 12 个案例。所有或几乎所有病例均存在拇指缺失或发育不良、短尖手指、指甲发育不全或发育不全、拇趾缺失/发育不全以及短尖脚趾。鼻孔前倾和上唇短的现象很常见。通过桑格测序，Campeau 等人（2013） 排除了 Ades 等人报道的患者中Fig4基因测序中的突变（1993），并提出该患者具有一些与 YVS 中常见的特征不同的特征。
德沃扎克等人（1995） 报道了一名女孩，她的父母没有血缘关系，是意大利人，患有尤尼斯-瓦龙综合症。她出生时就被发现有畸形特征，包括头骨软、囟门大、前额高、眼睛突出、耳朵大、鼻梁低、鼻孔前倾、人中短、上颚高拱、小下颌、头发稀疏、眉毛缺失等。睫毛。拇指和拇趾缺失，第一掌骨和跖骨发育不全，远端指骨发育不全，指甲缺失。她处于低渗状态，呼吸困难，缺乏吸吮，几乎没有反应。随着时间的推移出现的其他异常包括心脏肥大、肝脏肿大和脑电图异常。她在 15 周岁时去世。尸检显示，不同脑区的神经元以及肌肉、心脏、软骨和成纤维细胞中存在细胞质内空泡，提示存在溶酶体贮积病。肌肉电子显微镜显示，液泡大部分是膜结合的，并含有颗粒状、无定形或退化的膜状物质。溶酶体水解酶研究正常，但尿液样本显示一些异常寡糖条带。
拉贝等人（1996） 报道了来自德国家庭的 2 名受影响的姐妹。一位姐妹有严重的听力障碍和幽门狭窄，这些特征以前在该综合征中没有描述过。
瓦尔奇等人（2000） 描述了一名具有尤尼斯-瓦龙综合征特征的女婴，包括拇指和拇趾缺失、手指和脚趾无指骨、锁骨发育不良、骨骼严重破坏和小头畸形。该患者还患有 Dandy-Walker 畸形（220200）、脑积水和高血压，这些特征此前未曾报道过。通过薄层色谱法进行尿液分析时发现寡糖和神经氨酸的定性异常条带。患者在 3 个月大时因严重神经功能障碍死亡。尸检显示明显的神经元内包涵体伴有空泡变性，主要出现在丘脑核、齿状核、小脑皮质和下橄榄核。在其他组织中未观察到储存现象。瓦尔奇等人（2000） 认为尤尼斯-瓦龙综合征可能是由于溶酶体储存缺陷所致。
巴塞尔-Vanagaite 等（2008） 描述了一名具有尤尼斯-瓦龙综合征特征的女婴，包括颅骨骨化减少、指骨发育不全和毛少症。以前未描述的特征包括产前超声检测到的胎儿积水和原发性肺动脉高压。骨髓和心包液中发现空泡巨噬细胞； PAS 和阿尔新蓝染色显示细胞质有弥漫性染色，但没有液泡染色。父母拒绝进一步调查，包括尸检。
科罗纳-里维拉等人（2011） 报道了 2 名近亲结婚的墨西哥姐妹患有尤尼斯-瓦龙综合征。姐姐出生时表现为小头畸形、张力减退、烦躁、头皮毛发、眉毛和睫毛稀疏、距离过远、耳朵突出、耳垂发育不全、右耳呈杯状、鼻孔前倾、上唇薄、腭窄拱、副发宽。牙槽嵴、唇龈后缩、小颌畸形和颈项皮肤松弛。她有多种骨骼异常，包括颅缝宽、拇指和指骨发育不良、拇趾缺失、脚趾短、锁骨发育不良、胸骨下段骨化缺失、椎体前凹、髋臼扁平和髂骨发育不全。许多指甲发育不全或缺失。脑部 MRI 显示额叶发育不全并伴有脑回肥大、胼胝体发育不全和小脑蚓部发育不全。她还患有室间隔缺损、严重发育迟缓、喂养困难和听力损失。眼科评估显示乳头黄斑萎缩性脉络膜视网膜病变和视觉诱发电位降低，这一发现在该综合征中尚未报道。妹妹也有类似的表型，只是多了小耳，没有锁骨。眼科研究显示与她姐姐相似的发现，表明萎缩性脉络膜视网膜病变可能是尤尼斯-瓦龙综合征表型的一部分。
临床变异性
路特等人（2012） 报道了一名德国女孩，其父母无关，其表型让人想起尤尼斯-瓦龙综合征。产前研究显示羊水过多、颈项透明度增加和双侧胸积水。出生时，她的面部特征有些畸形，如轻微的小眼、鼻根扁平深陷、发育不良的低位耳朵、小嘴和稀疏的头发。她还患有乳头内陷、视网膜色素减退、肌张力减退和足部数处手指缺损，但拇趾、手指和指甲均正常。存在心脏间隔缺损和原发性肺动脉高压。她有严重的发育迟缓。脑成像显示胼胝体和小脑蚓部发育不全，脑室扩张。路特等人（2012） 认为这个孩子可能患有伴有肺动脉高压的 YVS 或一种新的 YVS 样实体。通过桑格测序，Campeau 等人（2013） 排除了 Reutter 等人报告的患者中Fig4基因的突变（2012）。
▼ 遗传
父母近亲关系（例如，Yunis 和 Varon，1980）和受影响的同胞（例如，Garrett 等，1990）表明尤尼斯-瓦龙综合征为常染色体隐性遗传。
▼ 分子遗传学
Campeau 等人对来自 3 个不相关家庭的 5 名尤尼斯-瓦龙综合征患者进行了研究（2013） 鉴定了Fig4 基因中的纯合或复合杂合突变（609390.0009-609390.0012）。加勒特等人此前曾报道过这些家庭（1990），德沃扎克等人（1995） 和 Corona-Rivera 等人（2011）。外显子组测序发现的所有突变均导致蛋白质功能完全丧失。 Sanger 测序排除了 Ades 等人报告的家族中的 Fig4 突变（1993） 和 Reutter 等人（2012），表明这些患者患有不同的疾病，或者尤尼斯-瓦龙综合征具有遗传异质性。该报告表明，FIG4 活性的缺失会导致中枢神经系统功能障碍和广泛的骨骼异常，这表明 PI（3,5）P2 信号传导在骨骼发育和维护中发挥作用。
▼ 动物模型
周等人（2007） 发现 Fig4-null 小鼠（“苍白震颤”）患有多器官疾病，包括中枢神经系统神经元变性、周围神经元病变和色素沉着淡化。来自苍白震颤小鼠的成纤维细胞的细胞质充满了对 Lamp2（309060） 具有免疫反应性的大液泡，这与晚期内体-溶酶体轴的功能障碍一致。新生儿感觉神经节和自主神经节神经变性后，皮层第 4 层和第 5 层、小脑深部核团和其他局部脑区域的神经元丢失。坐骨神经表现出大直径有髓轴突数量减少，神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位幅度降低。
在 小鼠组织中，Campeau 等人（2013） 发现 Fig4 在颅骨、成骨细胞和骨髓细胞中的表达与大脑中的表达相当。 Fig4缺失小鼠在第21天表现出比野生型小鼠更小的骨骼，具有更小的长骨、锁骨和骨盆骨。尽管骨骼的形状与野生型相似，但 Fig4-null 小鼠骨骼的小梁和皮质密度、骨体积分数、骨表面、小梁数量和连接密度显着较低（50%），与异常骨化一致。从颅盖组织分离的成骨细胞培养物显示出广泛的空泡化。 Fig4 缺失小鼠的前肢或后肢未表现出手指发育不全或发育不全。
