细胞周期 D1； CCND1

甲状旁腺腺瘤 1； PRAD1
B 细胞 CLL/淋巴瘤 1； BCL1
B细胞白血病1

此条目中涉及的其他实体：
包含 CCND1/IGHG1 融合基因
包含 CCND1/PTH 融合基因
包含 CCND1/IGLC1 融合基因
包含 CCND1/FSTL3 融合基因

HGNC 批准的基因符号：CCND1

细胞遗传学位置：11q13.3 基因组坐标（GRCh38）：11:69,641,156-69,654,474（来自 NCBI）

▼ 说明

CCND1 是全酶的调节子单元，可磷酸化和灭活 RB 蛋白（RB1；614041），并以依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶或 CDK 的方式促进细胞周期的 G1-S 期进展（参见 CDK2；614041）。 116953）。此外，CCND1 具有许多孤立于细胞周期和 CDK 的功能。 CCND1 与控制组蛋白乙酰化和染色质重塑蛋白的转录因子、共激活子和辅阻遏物相关联并对其进行调节。 CCND1 还在细胞生长、代谢和细胞分化中发挥作用。 CCND1 的扩增或过度表达在多种人类癌症的发展中起着关键作用，包括甲状旁腺腺瘤、乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤和前列腺癌（Fu 等，2004）。

▼ 克隆与表达

本仓等人（1991）从人胎盘 cDNA 文库中克隆了 CCND1，他们将其称为 PRAD1。 PRAD1 先前已在染色体 11q13 上被鉴定为在甲状旁腺腺瘤子集中与甲状旁腺激素基因（PTH; 168450）重排的染色体断点区域（参见细胞遗传学）。推导的CCND1蛋白含有295个氨基酸，计算分子量为33.7 kD。它与细胞周期蛋白具有序列相似性，细胞周期蛋白与 CDC2（116940）蛋白激酶形成复合物并激活 CDC2（116940）蛋白激酶，从而调节细胞周期的进程。 Northern 印迹分析在人甲状腺和胎盘中检测到 4.5 kb CCND1 mRNA。在牛和老鼠组织中也检测到了 Ccnd1 表达。在 HeLa 细胞中，PRAD1 mRNA 水平在整个细胞周期中变化显着，在 G2/M 或 G1 中达到峰值。本仓等人（1991）认为 PRAD1 是 B 细胞肿瘤中受 11q13 易位 t（11;14）（q13;q32）断点影响的 BCL1 癌基因（参见细胞遗传学）。

Xiong 等人来自人胶质母细胞瘤细胞系（1991）基于 CCND1 拯救有丝分裂缺陷的芽殖酵母菌株的能力而鉴定出 CCND1。 CCND1 基因的转录通过选择性多聚腺苷酸化产生 2 个主要转录本。该转录本及其 34 kD 产物在胶质母细胞瘤细胞系中均含量丰富。

稻叶等人（1992）使用通常在细胞周期 G1 期表达的 3 个细胞周期蛋白 D 基因的鼠 cDNA 克隆来克隆同源人类基因，包括 CCND1。

▼ 基因结构

傅等人（2004）指出CCND1基因包含5个外显子。

▼ 测绘

盖拉尼等人（1991）对染色体 11q 的近端区域进行了脉冲场凝胶电泳（PFGE）分析。 BCL1 和 INT2（FGF3; 164950）基因之间的最大距离小于或等于 160 kb。理查德等人（1991）描述了 11q12-q13 区域的高分辨率辐射混合图。稻叶等人（1992）通过体细胞杂交研究和荧光原位杂交将CCND1基因分配给染色体11q13。

斯泽佩托夫斯基等人（1992）得出结论，11q13 处的 BCL1 断点是小鼠染色体 7（端粒侧）和 19（着丝粒侧）保守同线性区域中存在的人类/小鼠同源性的 2 个区域之间的边界。

斯泽佩托夫斯基等人（1993）对来自 BCL1 的 11q13 着丝粒区域的一组扩增 DNA 中的几个 11q13 位点的扩增模式进行了统计最近邻分析。他们发现，包括 BCL1 在内的 14 个基因在共扩增方面分为 4 个簇。当使用物理作图并且每个探针与通过脉冲场凝胶电泳分离的稀切限制性内切酶产生的人类DNA片段的Southern印迹杂交时，获得了一致的结果。

▼ 基因功能

海因兹等人（1994）提出了证据表明细胞周期蛋白 D1 基因可以作为癌基因发挥作用。在培养细胞中，CCND1 基因的 cDNA 克隆通过补充有缺陷的腺病毒 E1A 癌基因来促进细胞转化。

RB 蛋白（614041）充当肿瘤抑制因子，其功能丧失与多种癌症的发生有关。 DNA肿瘤病毒被认为通过灭活RB基因产物来扰乱细胞周期的正常调节。穆勒等人（1994）证明细胞周期蛋白 D1 的细胞周期依赖性表达依赖于功能性 RB 蛋白的存在。 RB 缺陷的肿瘤细胞系以及表达病毒癌蛋白的细胞的细胞周期蛋白 D1 水平较低或几乎检测不到。通过将 RB 基因转染到 RB 缺陷的肿瘤细胞中，诱导细胞周期蛋白 D1 的表达，但不诱导细胞周期蛋白 A 和 E 的表达。

布里斯肯等人（2002）发现催乳素（PRL; 176760）诱导 Igf2（147470） mRNA 和 Igf2 诱导乳腺上皮培养物中细胞周期蛋白 D1 蛋白的表达。 Igf2 缺陷细胞和细胞周期蛋白 D1 缺陷细胞中肺泡发生均延迟。 Igf2 和催乳素受体（PRLR; 176761） mRNA 共定位于乳腺上皮。布里斯肯等人（2002）得出结论，IGF2 是催乳素诱导的肺泡发生的介质，并且催乳素、IGF2 和细胞周期蛋白 D1 是乳腺发育途径的组成部分。

丰田章男等人（2003）发现小鼠的 jumonji（JMJ; 601594）缺陷导致胚胎小梁肌细胞过度增殖。 Jmj 缺陷胚胎显示细胞周期蛋白 D1 的表达增强，但没有检测其他细胞周期蛋白。丰田章男等人（2003）发现Jmj在COS-7细胞中表达时结合并抑制cyclin D1启动子，突变分析表明Jmj的N端220个氨基酸具有抑制活性。细胞周期蛋白 D1 的失活挽救了 Jmj 缺陷胚胎中的心脏过度增殖缺陷。丰田章男等人（2003）得出结论，JMJ 通过抑制细胞周期蛋白 D1 表达来下调心肌细胞增殖。

β-连环蛋白（116806）在多种癌症中的积累会激活对 TCF/LEF 家族转录因子有反应的基因。 Tetsu 和 McCormick（1999）表明 β-连环蛋白激活细胞周期蛋白 D1 启动子的转录。他们鉴定了与共有 TCF/LEF 结合位点相关的启动子序列，这些序列是激活所必需的。 p21 RAS 通过启动子内结合转录调节因子 ETS（参见 164720）或 CREB（CREB1；123810）的位点进一步激活细胞周期蛋白 D1 基因的转录。表达突变型 β-连环蛋白的细胞产生高水平的细胞周期蛋白 D1 mRNA 和蛋白质。此外，结肠癌细胞中显性失活形式的 TCF 表达抑制了细胞周期蛋白 D1 的表达，而不影响其他细胞周期蛋白或细胞周期蛋白依赖性激酶的表达，并导致细胞停滞在 G1 期。

Wang 等人使用来自细胞周期蛋白 D1 缺失小鼠胚胎和各种细胞系统的成纤维细胞（2003）确定细胞周期蛋白 D1 通过 Rb（614041）和 Cdk（参见 116940）孤立机制抑制配体诱导的 Pparg（601487）功能。这种抑制需要细胞周期蛋白 D1 的一个区域预测形成螺旋-环-螺旋。 Pparg 特异性配体在细胞周期蛋白 D1 缺失的成纤维细胞中增强了脂肪细胞分化，并且可以通过细胞周期蛋白 D1 的逆转录病毒表达来逆转。 Cyclin D1 缺失小鼠表现出与 Pparg 活性增加一致的肝脂肪变性。转基因小鼠中细胞周期蛋白 D1 丰度降低表明体内 Pparg 表达增加。

傅等人（2004）回顾了 CCND1 的正常和异常功能，重点是其孤立于 CDK 的功能。

科廷等人（2005）比较了来自 4 个临床组的 126 个黑色素瘤中 DNA 拷贝数以及 BRAF（164757）和 NRAS（164790）突变状态的全基因组变化，其中紫外线暴露程度不同。他们发现，野生型 BRAF 和 NRAS 的黑色素瘤中细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4；123829）和 CCND1 基因的拷贝数经常增加，这些基因是 RAS-BRAF 通路的下游成分。

Lamb 等人通过对数百个肿瘤样本中数千个基因的表达模式进行计算分析（2003）发现 CEBP-β（CEBPB; 189965）参与了细胞周期蛋白 D1 过度表达的后果。功能分析证实了 CEBPB 参与受细胞周期蛋白 D1 影响的基因的调节，并确定 CEBPB 是人类癌症中细胞周期蛋白 D1 活性的主要效应子。

王等人（2006）发现细胞周期蛋白 D1 缺失小鼠培养的细胞中线粒体的大小和活性增加。此外，野生型细胞周期蛋白 D1 抑制 Nrf1（600879）的表达和活性，Nrf1 通过 ser47 磷酸化诱导核编码线粒体基因。王等人（2006）得出结论，细胞周期蛋白 D1 协调线粒体功能和核 DNA 合成。

同行等人（2008）开发了一种选择性沉默体内白细胞中细胞周期蛋白 D1 的策略，他们将其标记为 CyD1。靶向稳定纳米颗粒（tsNP）负载有 CyD1-siRNA。然后使用β-7整联蛋白（ITGB7；147559）的抗体来靶向参与肠道炎症的特定白细胞亚群。 ITGB7-tsNPs 的全身应用可沉默白细胞中的 CyD1，并通过抑制白细胞增殖和 Th1 细胞因子表达来逆转实验诱导的小鼠结肠炎。同行等人（2008）得出结论，CyD1 是一个潜在的抗炎靶标，并建议在其他治疗环境中应用类似的 siRNA 靶向模式可能是可行的。

王等人（2008）表明，RNA 结合蛋白 TLS（137070）是 DNA 损伤信号的关键转录调节传感器，基于 RNA 的变构调节，特异性结合并抑制 CREB 结合蛋白（CBP; 600140）和 p300 组蛋白乙酰转移酶（602700）对人类细胞系中受抑制的基因靶标 CCND1 的活性。将 TLS 招募到 CCND1 启动子以引起基因特异性抑制是由单链、低拷贝数非编码 RNA（ncRNA）转录物引导的，这些转录物连接到 CCND1 的 5 素调控区，这些调控区是响应 DNA 损伤信号而诱导的。王等人（2008）表明，信号诱导的非编码 RNA 定位于转录单位的调节区域，可以作为选择性配体协同作用，招募和调节不同类别的 RNA 结合共调节因子的活性，以响应特定的信号，从而提供意想不到的非编码 RNA/RNA -基于结合蛋白的策略来整合转录程序。

桑特拉等人（2009）鉴定出 FBXO31（609102）（一种候选肿瘤抑制因子）是致癌 BRAF（164757）诱导原代成纤维细胞和黑素细胞衰老所需的 17 个因子之一。他们表明，FBXO31 的异位表达通过蛋白酶体导向的途径介导细胞周期蛋白 D1 的降解，从而导致 G1 期停滞，细胞周期蛋白 D1 是从 G1 期进展到 S 期的重要调节因子。细胞周期蛋白 D1 降解是由与 FBXO31 直接相互作用引起的，并且依赖于 FBXO31 的 F框基序和细胞周期蛋白 D1 在 thr286 处的磷酸化，这是细胞周期蛋白 D1 蛋白水解所需的。 Santra 等人发现 DNA 损伤反应参与癌基因诱导的衰老（2009）研究 FBXO31 在 DNA 修复中的作用。他们发现，伽马射线照射引起的 DNA 损伤会导致 FBXO31 水平升高，这需要 DNA 损伤反应启动激酶 ATM（607585）磷酸化 FBXO31。 RNAi 介导的 FBXO31 敲低可防止细胞在伽马射线照射后有效停滞在 G1 期，并显着增加对 DNA 损伤的敏感性。最后，桑特拉等人（2009）表明多种 DNA 损伤剂都会导致 FBXO31 水平大幅增加，表明 FBXO31 的诱导是对基因毒性应激的普遍反应。桑特拉等人（2009）得出的结论是，他们的结果表明 FBXO31 作为 G1/S 转变的调节剂，是 DNA 损伤诱导的生长停滞所特别需要的。

比恩韦努等人（2010）开发了带有 Flag 和血凝素标记的细胞周期蛋白 D1 敲入小鼠菌株，该菌株允许采用高通量质谱方法在不同的小鼠器官中搜索细胞周期蛋白 D1 结合蛋白。除了细胞周期伙伴之外，Bienvenu 等人（2010）观察到几种参与转录的蛋白质。全基因组定位分析表明，在小鼠发育过程中，细胞周期蛋白 D1 占据大量表达基因的启动子。特别是，Bienvenu 等人（2010）发现，在视网膜发育过程中，细胞周期蛋白 D1 与 Notch1 基因（190198）的上游调控区结合，在此处招募 CREB 结合蛋白（CBP; 600140）组蛋白乙酰转移酶。细胞周期蛋白 D1 的基因消除导致 CBP 募集减少，Notch1 启动子区域的组蛋白乙酰化减少，并导致细胞周期蛋白 D1 无效的视网膜中 Notch1 转录物和蛋白水平降低。将激活的 Notch1 等位基因转导至 Ccnd1 -/- 视网膜可增加视网膜祖细胞的增殖，表明 Notch1 信号传导的上调可缓解细胞周期蛋白 D1 缺陷的表型。比恩韦努等人（2010）得出的结论是，除了其已确定的细胞周期作用之外，细胞周期蛋白 D1 在小鼠发育中还具有体内转录功能。他们的方法被称为“遗传-蛋白质组学”，可用于研究基本上任何蛋白质的体内功能。

吉拉瓦诺泰等人（2011）对几种类型的人类肿瘤中的细胞周期蛋白 D1 蛋白伴侣进行了一系列蛋白质组学筛选，发现细胞周期蛋白 D1 直接结合 RAD51（179617），并且细胞周期蛋白 D1-RAD51 相互作用是由辐射诱导的。与 RAD51 一样，细胞周期蛋白 D1 以 BRCA2（600185）依赖性方式被招募到 DNA 损伤位点。人类癌细胞中细胞周期蛋白 D1 水平的降低会损害 RAD51 向受损 DNA 的募集，阻碍同源重组介导的 DNA 修复，并增加细胞对体外和体内辐射的敏感性。这种效应在缺乏视网膜母细胞瘤蛋白（614041）的癌细胞中观察到，这种细胞不需要 D-细胞周期蛋白进行增殖。吉拉瓦诺泰等人（2011）得出的结论是，他们的发现揭示了核心细胞周期蛋白在 DNA 修复中的意外功能，并表明靶向细胞周期蛋白 D1 可能对视网膜母细胞瘤阴性癌症也有益，这些癌症被认为不受细胞周期蛋白 D1 抑制的影响。

李等人（2014）报道，在小鼠中，胰岛素激活 Ccnd1/Cdk4（123829），进而增加 Gcn5（KAT2A; 602301）乙酰转移酶活性并抑制肝葡萄糖产生，与细胞周期进程无关。通过基于细胞的高通量化学筛选，Lee 等人（2014）鉴定出一种 Cdk4 抑制剂，可有效降低 Pgc1a（PPARGC1A；604517）乙酰化。胰岛素/Gsk3b（605004）信号传导通过将 Ccnd1 隔离在细胞核中来诱导 Ccnd1 蛋白稳定性。与此同时，膳食氨基酸会增加肝脏 Ccnd1 mRNA 转录。激活的 Ccnd1/Cdk4 激酶磷酸化并激活 Gcn5，然后乙酰化并抑制糖异生基因上的 Pgc1a 活性。肝脏 Ccnd1 的缺失会导致糖异生增加和高血糖。在糖尿病模型中，Ccnd1/Cdk4 长期升高并且难以适应禁食/进食转变；然而，该激酶的进一步激活使血糖正常化。李等人（2014）得出的结论是，胰岛素利用有丝分裂后细胞中细胞周期机制的组成部分来孤立于细胞分裂来控制葡萄糖稳态。

杨等人（2017）表明，有丝分裂后，人类细胞根据可变有丝分裂原和应激信号的竞争记忆做出基本的细胞周期进入或退出决定。母细胞不会在有丝分裂前的细胞周期检查点清除其信号传导历史，而是将 DNA 损伤诱导的 p53 蛋白和有丝分裂原诱导的细胞周期蛋白 D1 mRNA 传递给新生的子细胞。有丝分裂后，转移的 CCND1 mRNA 和 p53（191170）蛋白诱导细胞周期蛋白 D1 和 CDK 抑制剂 p21（CDKN1A；116899）的可变表达，几乎完全决定子细胞中的细胞周期定型。杨等人（2017）发现 p21 对细胞周期蛋白 D1-CDK4 活性的化学计量抑制以超灵敏的方式控制 RB 和 E2F（189971）转录程序。因此，子细胞通过将可变丝裂原和应激信号的记忆转化为细胞周期蛋白 D1 和 p21 表达之间的竞争来控制增殖-静止决策。杨等人（2017）提出了一种基于自然变异、记忆和竞争的细胞周期控制原理，可最大限度地提高生长细胞群的健康状况。

张等人（2018）表明 PDL1（605402）蛋白丰度由细胞周期蛋白 D-CDK4 和滞蛋白 3（603136）-SPOP（602650） E3 连接酶通过蛋白酶体介导的降解来调节。体内抑制 CDK4 和 CDK6（603368）可阻碍细胞周期蛋白 D-CDK4 介导的 SPOP 磷酸化，从而通过后期促进复合物激活剂 FZR1（603619）促进 SPOP 降解，从而增加 PDL1 蛋白水平。 SPOP 中的功能缺失突变会损害泛素化介导的 PDL1 降解，导致小鼠肿瘤和原发性人类前列腺癌标本中 PDL1 水平升高并减少肿瘤浸润淋巴细胞数量。值得注意的是，将 CDK4/6 抑制剂治疗与抗 PD1（600244）免疫疗法相结合可增强肿瘤消退，并显着提高小鼠肿瘤模型的总体生存率。张等人（2018）的结论是，他们的研究揭示了一种通过细胞周期激酶调节 PDL1 蛋白稳定性的新分子机制，并揭示了使用 CDK4/6 抑制剂和 PD1-PDL1 免疫检查点阻断联合治疗来增强人类癌症治疗效果的潜力。

▼ 细胞遗传学

CCND1/IGHG1融合基因

辻本等人（1984）克隆了携带 t（11;14）（q13;q32）的 B 细胞类型的慢性淋巴细胞白血病（CLL；参见 151400）细胞的染色体断点。断点位于染色体 14 上重链基因座（IGHG1; 147100）的连接片段中。分离出对染色体 11 具有特异性并立即将 5-prime 对应到 14q+ 染色体上断点的探针。该探针检测到 CLL 细胞和弥漫性大细胞淋巴瘤 DNA 中同源基因组 DNA 片段的重排，具有 t（11;14）易位。这种重排的 DNA 片段不存在于具有 t（8;14）易位的伯基特淋巴瘤细胞中，也不存在于非肿瘤性人淋巴母细胞中。因此，该探针可用于鉴定和表征位于 11q13 上的基因，该基因参与 t（11;14）易位中 B 细胞的恶性转化，Tsujimoto 等人（1984）称为 BCL1。

Tsujimoto 等人在 2 例不同的 B 细胞慢性淋巴白血病病例中（1985）发现染色体 11 上的断点彼此相差 8 个核苷酸以内，染色体 14 上的断点涉及 Ig 重链片段的 J4 DNA 片段。因为他们在正常染色体 11 上检测到一个 7mer-9mer 信号样序列，具有 12 个碱基长的间隔区，靠近断点，因此他们推测 CLL 中的 t（11;14）染色体易位可能是序列特异性的，并且可能是涉及免疫球蛋白V-D-J基因片段连接的重组系统。

通过易位至 14q32 上的 IgH 基因座而导致的癌基因失调是 B 细胞肿瘤发病机制中的一个重要事件。据报道，在多发性骨髓瘤（254500）中，IgH 基因座易位的发生率为 20% 至 60%。对于大多数易位，伙伴染色体是未知的；对于其他染色体，已经证明了多种染色体伴侣，其中 11q13（细胞周期蛋白 D1 所在的位置）是唯一经常参与的染色体（Chesi 等人，1996；Bergsagel 等人，1996；Chesi 等人，1996 年），1997）。

CCND1/PTH融合基因

阿诺德等人（1989）发现 2 个甲状旁腺腺瘤带有涉及甲状旁腺激素基因座（PTH; 168450）的克隆限制性片段异常，并表明其中一个肿瘤的 PTH 基因座发生了 DNA 重排；重排将 PTH 基因的 5-prime 侧翼区域与其编码外显子分开，可能将新的相邻基因置于 PTH 调节元件的影响之下；与 PTH 结合的 DNA 通常对应到 11q13，这是包括 BCL1 在内的几种癌基因的已知染色体定位；并且该重排是 11q13 上基因座的相互保守重组，最初被指定为 D11S287，PTH 位于 11p15。

PRAD1（之前称为 D11S287E）在 11q13 上被鉴定为与甲状旁腺腺瘤子集中的 PTH 基因重排的染色体断点区域。 PRAD1 与 BCL1 相关，并与 11q13 扩增的乳腺和鳞状细胞肿瘤亚群有关。罗森伯格等人（1991）发现在一些甲状旁腺腺瘤中，体细胞突变将 PRAD1 基因置于 PTH 基因的启动子之下。 PRAD1 在甲状旁腺腺瘤中显着过度表达。罗森伯格等人（1991）推测 PRAD1 可能是 BCL1 癌基因：PFGE 证明，除了与 BCL1 相距不超过 130 kb 之外，PRAD1 mRNA 在 7 例中心细胞淋巴瘤中的 7 例（基尔分类）中大量表达，而 13 例则相反。密切相关但非中心细胞淋巴瘤。在 7 例中心细胞淋巴瘤中的 3 例中，可检测到 BCL1 DNA 重排。此外，2 例患有 BCL1 重排的罕见慢性淋巴细胞白血病病例过度表达 PRAD1，而 5 例 CLL 对照则过表达。 Gailani 等人使用脉冲场凝胶电泳（PFGE）（1991）发现 BCL1 和 PRAD1 彼此小于或等于 48 kb。小松等人（1994）提出了 11q13 染色体易位变异的发现，有力地支持了 BCL1 基因与 PRAD1 相同的结论。

CCND1/IGLC1融合基因

小松等人（1994）研究了一名患者，该患者显示 lambda 免疫球蛋白轻链基因（IGLC1; 147220）与 PRAD1 基因在其 3 引物末端并置，导致 PRAD1 mRNA 过度表达。

CCND1/FSTL3融合基因

在 B 细胞慢性淋巴细胞白血病的病例中，Rimokh 等人（1993）鉴定出 t（11;19）（q13;p13）染色体易位。发现该易位涉及染色体 11q13 上的 CCND1 基因座，并导致异常 CCND1 转录物的产生，其中 CCND1 的 3 引物非翻译区融合到染色体 19 上的转录单位（Rimokh 等人，1994）。海耶特等人（1998）确定 CCND1 在该易位中的融合伴侣是卵泡抑素样 3 基因（FSTL3; 605343）。

易位的形成

罗伊克斯等人（2003）研究了为什么染色体之间的易位往往在基因组中的特定断点处重复出现的问题。他们提供的证据表明，高阶空间基因组组织是反复易位形成的一个促成因素。他们表明，在各种 B 细胞淋巴瘤中反复易位的 MYC（190080）、BCL 和免疫球蛋白基因座在正常 B 细胞中优先定位在空间上彼此接近的位置。在正常 B 细胞中，空间邻近的基因座非随机地定位于细胞核内部。这种基因座邻近性是高阶基因组结构的结果，而不是单个基因的特性。结果表明，人类淋巴瘤以及其他组织中特定易位的形成部分是由基因组的高阶空间组织决定的。

▼ 分子遗传学

CCND1 基因在核苷酸 870（密码子 242；168461.0001）处包含常见的 G/A 多态性，可调节 mRNA 剪接以产生 2 个转录本（Betticher 等人，1995）。尽管两种转录物均编码在氨基酸 55 至 161 处包含功能性细胞周期蛋白框的蛋白质，但一种转录物不包含编码负责蛋白质快速周转的蛋白质不稳定（PEST）破坏框的外显子 5 序列。多态性的A和G等位基因均编码2个转录本，但A等位基因优先编码缺少外显子5的转录本，导致CCND1水平增加的状态，即使在杂合状态下也是如此。 CCND1 870G-A 多态性影响结直肠癌的易感性（114550）（Kong 等人，2000；Kong 等人，2001）。勒马尔尚等人（2003）在白人和夏威夷人中发现 CCND1 870A 等位基因与晚期结直肠癌之间存在关联，但在日本患者中则不然；直肠癌的相关性比结肠癌的相关性更强。

Zatyka 等人对 118 名 von Hippel-Lindau 病（193300）患者进行了基因分型（2002）发现，与 AA 纯合子相比，CCND1 870G-A SNP 的 G 等位基因与更多的视网膜血管瘤显着相关（p 为 0.04）。拥有 1 个或多个 G 等位基因也与中枢神经系统血管母细胞瘤的早期诊断相关，尽管差异未达到统计学显着性（p 为 0.05）。

肾癌易感性

普渡大学等人（2011）对来自 11 项研究的 3,772 名受影响个体和 8,505 名欧洲背景对照者进行了肾细胞癌的 2 阶段全基因组关联研究，并在 3 项复制研究中对 2,198 例病例和 4,918 名对照者跟踪了 6 个 SNP。一个基因座位于 EPAS1 附近的染色体 2p21 上（603349）；第二个基因座 rs7105934 位于 11q13.3，不包含特征基因（p = 7.8 x 10（-14））。斯科德尔等人（2012）表明，染色体 11q13.3 上这个远程基因间区域的多态性调节缺氧诱导因子（HIF；参见 603348）在 CCND1 迄今为止未被识别的转录增强子上的结合和功能，CCND1 对以失活为特征的肾癌具有特异性von Hippel-Lindau 肿瘤抑制因子（608537）。保护性单倍型会损害 HIF2 的结合（参见 603349），导致细胞周期蛋白 D1 表达等位基因不平衡，从而影响缺氧途径和细胞周期控制之间的联系。

雌激素受体阳性乳腺癌的易感性

法国等人（2013）对来自 41 项病例对照研究的 89,050 名欧洲受试者的 4,405 个变异进行了分析，并在染色体 11q13 上鉴定了雌激素受体阳性乳腺癌的 3 个孤立关联信号（参见 114480）。最强的信号对应到转录增强子元件，其中最佳候选致病变异 rs554219 的 G 等位基因会增加患乳腺癌的风险，降低报告基因检测中 ELK4（600246）转录的结合和荧光素酶活性，并且可能与低细胞周期蛋白相关肿瘤中的 D1 蛋白水平。另一个候选变体 rs78540526 位于相同的增强子元件中。另一个风险关联信号 rs75915166 在沉默元件内创建 GATA3（131320）结合位点。染色质构象研究表明，这些增强子和沉默子元件彼此相互作用，并与其可能的靶基因 CCND1 相互作用。

▼ 动物模型

王等人（1994）生产了含有 MMTV-LTR（小鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复序列）作为细胞周期蛋白 D1 上游启动子序列的转基因小鼠。转基因的过度表达导致乳腺细胞异常增殖和乳腺癌的发展。作者提出，在 15% 至 20% 的乳腺癌中，11q13（人类细胞周期蛋白 D1 的位置）DNA 扩增的报道可能是由该基因引起的。

西辛斯基等人（1995）使用胚胎干细胞中的基因打靶来产生缺乏细胞周期蛋白 D1 的小鼠。 Cyclin D1 缺失突变小鼠发育至足月，但表现出体型缩小、活力降低和神经损伤症状。由于胚胎发育过程中的增殖失败，他们的视网膜细胞数量显着减少。对正常小鼠胚胎的原位杂交研究表明，视网膜中的细胞周期蛋白 D1 水平极高，这向作者表明该组织对细胞周期蛋白 D1 的特殊依赖性。在成年突变女性中，尽管卵巢类固醇激素水平正常，但乳腺上皮区室未能经历与怀孕相关的大规模增殖变化。因此，作者推测妊娠期间类固醇诱导的乳腺上皮增殖可能是通过细胞周期蛋白 D1 驱动的。

马等人（1998）研究了细胞周期蛋白 D1 缺陷的小鼠，这些小鼠的眼睛小，视网膜薄，并观察到视网膜细胞增殖水平较低，感光细胞死亡模式独特。首先在视网膜中分散的细胞簇中观察到死亡。然后它似乎从这几个细胞扩散到附近的光感受器，最终在光感受器层中产生大范围的孔。这些孔似乎充满了来自内核层的中间神经元。死亡主要发生在产后第二至第四周。啮齿动物的光感受器退化的其他模型的不同之处在于，它们在整个视网膜上发生得更加均匀，死亡持续较长的时间，直到所有或几乎所有的光感受器退化。马等人（1998）发现bcl2转基因的表达不能阻止死亡。

耿等人（1999）产生了小鼠菌株，其中 Ccnd1 基因的编码序列被删除并被人细胞周期蛋白 E1（CCNE1; 123837）的编码序列取代。在这些小鼠的组织和细胞中，人类 CCNE1 的表达模式忠实地再现了通常与小鼠 Ccnd1 相关的表达模式。 CCNE1 替代 Ccnd1 挽救了 Ccnd1 缺陷的所有表型表现，并恢复了 Ccnd1 依赖性组织的正常发育。因此，耿等人（1999）得出结论，CCNE1 可以在功能上替代 CCND1。此外，本研究表明 CCNE1 是 CCND1 的主要下游靶标。

Kim 等人使用超微结构分析来分析缺乏 Ccnd1 或 Ccnd2 的小鼠（123833）（2000）检测到雪旺细胞的形成或功能没有缺陷。他们得出的结论是，Ccnd1 和 Ccnd2 都不是施万细胞在发育过程中增殖和分化所特别需要的。然而，尽管存在功能性生长因子受体，来自 Ccnd1 敲除小鼠的成熟雪旺细胞的生长在原代培养物中受到损害。金等人（2000）观察到未成熟雪旺细胞的有丝分裂反应没有差异，并假设 Ccnd1 的缺失通过在未成熟雪旺细胞内以冗余方式发挥作用的其他 D 型细胞周期蛋白的表达来补偿。

尽管 Ccnd1 敲除小鼠的雪旺细胞在受伤后无法正常复制，但 Kim 等人（2000）观察到，在神经横断和神经挤压损伤后，相对于野生型小鼠，轴突再生的速率或程度没有差异。他们还在 Geng 等人创建的细胞周期蛋白 E/D1 敲入小鼠中检测到神经损伤诱导的雪旺细胞再生生长缺陷（1999）。金等人（2000）得出的结论是，在华勒变性期间雪旺细胞增殖正常进行所需的是细胞周期蛋白 D1 蛋白本身，而不是细胞周期蛋白 D1 基因的调节元件。他们提出发育调节开关通过细胞周期蛋白 D1 选择性地引导培养物中成熟雪旺细胞的生长以及动物体内的再生生长。

正如所指出的，细胞周期蛋白 D1 缺失的小鼠可以存活，但表现出发育异常、视网膜发育不良和妊娠不敏感的乳腺。为了测试活体小鼠中细胞周期蛋白 D1 与 p27（Kip1）（CDKN1B; 600778）相互作用的重要性，Geng 等人（2001）将细胞周期蛋白 D1 缺陷型小鼠与缺乏 p27（Kip1）的小鼠进行杂交，产生了双无效动物。他们报告说，p27（Kip1）的消除基本上恢复了细胞周期蛋白 D1 缺陷小鼠的正常发育。这些结果提供了 p27（Kip1）在细胞周期蛋白 D1 下游发挥作用的遗传证据。

大多数人类乳腺癌过度表达细胞周期蛋白 D1，这是核心细胞周期机制的一个组成部分。于等人（2001）证明细胞周期蛋白 D1 -/- 小鼠对 Neu（164870）和 Ras（190020）癌基因诱导的乳腺癌有抵抗力。然而，缺乏细胞周期蛋白 D1 的动物仍然对乳腺上皮的其他致癌途径完全敏感，例如由 Myc（190080）或 Wnt1（164820）驱动的途径。 Yu 等人的分析（2001）揭示在乳腺上皮细胞中，Neu/Ras 通路通过细胞周期蛋白 D1 与细胞周期机制相连，解释了该组织中恶性转化对细胞周期蛋白 D1 的绝对依赖性。结果表明，抗细胞周期蛋白 D1 疗法可能对治疗 Neu/Ras 通路激活的人类乳腺癌具有高度特异性。

科扎尔等人（2004）通过产生缺乏所有 D-细胞周期蛋白的小鼠，测试了小鼠发育和增殖中对 D-细胞周期蛋白的需求。 Ccnd1 -/- Ccnd2 -/- Ccnd3（123834） -/- 小鼠发育至妊娠中/晚期，并因心脏异常合并严重贫血而死亡。作者发现 D-细胞周期蛋白对于造血干细胞的扩增至关重要。相比之下，细胞周期蛋白 D 缺陷的成纤维细胞增殖几乎正常，但在细胞周期重入中显示出对促有丝分裂刺激的需求增加。 Ccnd1 -/- Ccnd2 -/- Ccnd3 -/- 细胞的增殖对 p16（INK4a）（600160）的抑制具有抵抗力，但它严重依赖于 CDK2（116953）。缺乏D-细胞周期蛋白的细胞表现出对致癌转化的敏感性降低。

齐基蒂斯等人（2005）发现从 Ini1（SMARCB1; 601607） +/- 小鼠发展而来的肿瘤是横纹肌样瘤，Ini1 蛋白有缺陷，并表达 Ccnd1。他们将 Ini1 +/- 小鼠与 Ccnd1 -/- 小鼠杂交，发现与亲本 Ini1 +/- 小鼠相比，这些小鼠没有产生自发性肿瘤。齐基蒂斯等人（2005）得出结论，CCND1 是横纹肌样肿瘤发生的关键介质。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 结直肠癌，易感性
VON HIPPEL-LINDAU 综合征（改良型），包括
多发性骨髓瘤，t（11;14）类型，易感性，包括
CCND1、870G-A（rs603965）

结直肠癌易感性

CCND1 基因在核苷酸 870（密码子 242）处包含一个常见的 G/A 多态性，该多态性调节 mRNA 剪接以产生 2 个转录物，其中一个缺乏编码蛋白质不稳定（PEST）破坏框的外显子 5 序列，该破坏框负责快速周转。蛋白质。多态性的A和G等位基因均编码2个转录本，但A等位基因优先编码缺少外显子5的转录本，导致CCND1水平增加的状态，即使在杂合状态下也是如此。 CCND1 870G-A 多态性影响结直肠癌的易感性（114500）（Kong 等人，2000；Kong 等人，2001）。勒马尔尚等人（2003）在白人和夏威夷人中发现 CCND1 870A 等位基因与晚期结直肠癌（114500）之间存在关联，但在日本患者中则不然；直肠癌的相关性比结肠癌的相关性更强。

von Hippel-Lindau 综合征，修饰语

为了评估 CCND1 变异对 von Hippel-Lindau 病（193300）视网膜、肾脏和中枢神经系统（CNS）表现的影响，Zatyka 等人（2002）对 118 名患者的密码子 242 SNP 进行了基因分型。 30 名患者（25%）具有 AA 基因型，56 名患者（47%）具有 AG 基因型，32 名患者（27%）具有 GG 基因型。与 AA 纯合子相比，携带 G 等位基因的个体视网膜血管瘤的数量明显更高（p 为 0.04）。拥有 1 个或多个 G 等位基因与 CNS 血管母细胞瘤的早期诊断相关性几乎为 2 倍，尽管差异未达到统计学显着性（p 为 0.05）。对肾细胞癌发病的类似分析显示没有证据表明与 CCND1 基因型相关。

对 t（11;14）型多发性骨髓瘤的易感性

温霍尔德等人（2013）对 2 项多发性骨髓瘤全基因组关联研究（254500）进行了荟萃分析，包括总共 1,661 名受影响个体，以调查形成特定肿瘤核型的风险。他们发现 t（11;14）（q13;q32）易位（其中 CCND1 置于免疫球蛋白重链（147100）增强子的控制之下）与 CCND1 870A-G 多态性（rs603965）密切相关（p = 7.96 x 10（-11））。虽然大多数研究发现 870A 等位基因（允许产生细胞周期蛋白 D1b 转录本）与癌症风险增加之间存在关联，但 Weinhold 等人（2013）发现 870G 等位基因（导致 D1a 转录本的产生）与 t（11;14）多发性骨髓瘤的风险之间存在关联。 CCND1 基因型与多发性骨髓瘤的其他亚型缺乏关联，其特征还在于免疫球蛋白易位使其他基因失调，这反对 rs603965 基因型通过一般机制促进发展。温霍尔德等人（2013）得出的结论是，这些结果提供了一个模型，其中组成性遗传因素与特定染色体易位的风险相关。