NADPH氧化酶4; NOX4

肾NADPH氧化酶；RENOX

HGNC 批准的基因符号：NOX4

细胞遗传学位置：11q14.3 基因组坐标（GRCh38）：11:89,324,353-89,589,557（来自 NCBI）

▼ 说明

氧传感对于所有需氧生物的体内平衡至关重要。吞噬细胞型氧化酶与中性粒细胞中产生大量活性氧（ROS）的氧化酶相似，具有抗菌活性，被认为在肾脏中作为氧传感器发挥作用，调节促红细胞生成素的合成（EPO; 133170）在肾皮质中（Geiszt 等人总结，2000）。

NOX4 基因编码一种在许多组织中表达的蛋白质，包括血管内皮细胞，它是 ROS 的主要来源（Ago 等人总结，2004 年）。

▼ 克隆与表达

通过EST数据库搜索对应于gp91-phox保守C端区域的序列（参见300481），然后是5-prime和3-prime RACE，Geiszt等人（2000）在人和小鼠中鉴定出一种新的肾脏 cDNA，他们将其命名为肾 NADPH 氧化酶（RENOX）。人类 RENOX cDNA 编码一个推导的 578 个氨基酸的蛋白质，与其对应的小鼠具有 90% 的序列同一性。该蛋白含有被认为对 NADPH 氧化酶功能至关重要的保守特征，即 N 端片段内的 6 个疏水片段，被认为是参与跨膜电子传递的膜嵌入结构域，以及与所提出的血红素、黄素和 NADPH 结合位点相对应的序列基序。 RENOX 还在 C 端区域包含核苷酸结合序列基序，通常称为“P 环”。存在于各种 ATP 或 GTP 结合蛋白中。 Northern 印迹和原位杂交分析表明 RENOX mRNA 在肾脏中高表达，特别是在肾皮质的近曲小管细胞中。

夏濑等人（2001）从人肾 cDNA 文库中克隆了 NOX4。 Northern 印迹分析检测到 2.4 kb 转录物几乎只在成人和胎儿肾脏中表达。在心脏、骨骼肌和大脑中也发现了弱表达。与 Geiszt 等人的发现相反（2000），他们对肾皮质的免疫组织化学分析显示远端肾小管上皮细胞的染色最强，而近端肾小管的上皮细胞染色仅有微弱。对转染的 COS-7 和 HeLa 细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示蛋白质的表观分子量为 66 kD。夏濑等人（2001）表明，2 个较高分子量的小条带可能表明寡聚化，并且大约 75 kD 的膜相关蛋白可能代表 4 个假定的 N-糖基化位点之一的糖基化。夏濑等人（2001）还发现肾癌细胞系中 NOX4 mRNA 和蛋白的强内源表达。

▼ 基因功能

盖斯特等人（2000）发现过度表达转染 RENOX 的 NIH 3T3 成纤维细胞显示超氧化物产生增加并出现细胞衰老迹象。他们认为，RENOX 作为 ROS 的肾脏来源，可能履行肾脏中假定的氧传感器的功能。

Shiose 等人通过对肾内源性 NOX4 进行生化分析（2001）确定该酶可以使用 NADH 或 NADPH 作为超氧化物产生的电子供体。

Ago 等人使用 Northern blot 分析（2004）在培养的人脐静脉内皮细胞和大鼠主动脉内皮细胞中发现高水平的NOX4。随着血清停药，NOX4 的表达进一步增加。大鼠主动脉内皮细胞膜以 NADPH 依赖性方式产生超氧化物和源自超氧化物的羟基自由基。反义Nox4以剂量依赖性方式降低超氧化物的产生和Nox4 mRNA水平。前等人（2004）得出结论，NOX4 可能作为内皮 NADPH 氧化酶的主要催化成分发挥作用。

通过蛋白质印迹分析，Majumder 等人（2021）表明，阿尔茨海默病（AD；参见 104300）和 2 型糖尿病（T2D；125853）小鼠模型的组织以及 AD 和 T2D 患者的组织中 GRB2（108355）和 NOX4 的水平升高。 SHSY-5Y 和 HepG2 细胞中的敲低分析表明，miRNA1271 靶向并限制 ALK（105590）和 RYK（600524）的表达，从而升高 GRB2 和 NOX4 的表达。此外，PAX4（167413）（GRB2 和 NOX4 的转录因子）在 ALK 和 RYK 敲低期间过表达，这是由于 PAX4 抑制子 ARX（300382）通过 β-连环蛋白（参见 116806）信号传导减少表达。此外，在 T2D 患者的肝组织和 ALK/RYK 敲低细胞中，各种细胞骨架蛋白的表达下调，但 GRB2 的过表达通过与 NOX4 的相互作用逆转了细胞骨架的降解。

▼ 基因结构

夏濑等人（2001）确定 NOX4 基因包含 18 个外显子，跨度至少 160 kb。

▼ 测绘

盖斯特等人（2000）指出，RENOX 的核苷酸序列与染色体 15 上的基因组克隆中发现的核苷酸序列相匹配。在证明中添加的注释中，他们指出分配给染色体 11 的基因组克隆也包含与 RENOX 相对应的序列。通过 FISH，Shiose 等人（2001）将 NOX4 基因定位到染色体 11q14.2-q21。