线粒体基因组维护核酸外切酶 1； MGME1

染色体 20 开放解读码组 72; C20ORF72

HGNC 批准的基因符号：MGME1

细胞遗传学位置：20p11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:17,968,590-17,991,122（来自 NCBI）

▼ 说明

MGME1 是一种线粒体 RecB 型核酸外切酶，对于线粒体基因组的维护至关重要（Kornblum et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

科恩布鲁姆等人（2013） 克隆人类 MGME1。推导的 344 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体靶向信号和类似于大肠杆菌外切核酸酶 RecB 的假定中心催化结构域。荧光标记的 MGME1 定位于转染的人成纤维细胞中的线粒体。

▼ 基因功能

Kornblum 等人使用重组人 MGME1（2013） 发现 MGME1 切割单链 DNA（ssDNA） 和一些显示游离核酸末端的 DNA 或 DNA-RNA 嵌合寡核苷酸。它不会切割单链 RNA、环状 DNA 或含有 ssDNA 内部切口或缺口的双链 DNA。阻断 ssDNA 的 5-prime 末端，而不是 3-prime 末端，会降低切割率。用 ala 取代保守的催化 lys253 消除了测试的所有溶核活性。 HeLa 细胞中 MGME1 的敲低会导致 7S DNA 的积累，这是 mtDNA 置换（D） 环的单链成分，与过早终止 mtDNA 复制相关。科恩布鲁姆等人（2013） 得出结论，MGME1 是有效 mtDNA 合成所必需的。

▼ 测绘

Hartz（2013） 根据 MGME1 序列（GenBank AK027503） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 MGME1 基因对应到染色体 20p11.23。

▼ 分子遗传学

Kornblum 等人在来自 2 个不相关家庭的 5 名患有线粒体 DNA 耗竭综合征（MTDPS11; 615084） 的成员中（2013） 鉴定了 MGME1 基因中的纯合截短突变（W152X; 615076.0001）。该突变是通过外显子组测序鉴定的。在一名患有类似疾病的德国女性中发现了第二个突变（615076.0002）。表型有所不同，但共同特征包括上睑下垂、进行性眼外肌麻痹（PEO）、肌肉无力和萎缩、严重消瘦以及因肌肉无力导致的呼吸功能不全。所有患者的骨骼肌样本均显示线粒体 DNA 缺失和耗尽，线粒体呼吸酶活性不同程度降低。来自一名截短突变患者的成纤维细胞培养物显示，在特定条件下，mtDNA 复制受到严重扰乱，有复制停滞和复制中间体积累的证据。研究结果表明，线粒体 DNA 维持紊乱是这些患者多系统疾病的主要原因。

▼ 动物模型

米伦科维奇等人（2022） 发现 Mgme1 -/- 小鼠比野生型小鼠体重逐渐减轻且寿命更短。老年 Mgme1 -/- 小鼠的眼睛和肾小球变化以及肾脏炎症也出现了晶状体和视网膜形态的改变，最终导致严重的慢性进行性肾病，并可能因肾衰竭而死亡。从机制上讲，Mgme1的缺失不会导致线性线粒体DNA片段的降解缺陷，但会导致线粒体DNA复制缺陷，即线粒体DNA片段不断生成和降解。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 线粒体 DNA 缺失综合征 11
MGME1、TRP152TER

Kornblum 等人在来自 2 个不相关家庭的 5 名患有线粒体 DNA 耗竭综合征（MTDPS11; 615084） 的成员中（2013） 鉴定出 MGME1 基因中的纯合 456G-A 转变，导致 trp152 至 ter（W152X） 取代。在患者成纤维细胞中无法检测到突变蛋白，表明无义介导的 mRNA 衰减。单倍型分析表明有一个共同的创始人，尽管这两个家庭分别具有黎巴嫩和意大利血统。该突变是通过外显子组测序鉴定的。其中 1 名患者的成纤维细胞培养物显示，在特定条件下，线粒体 DNA 复制受到严重干扰，有复制停滞和复制中间体积累的证据。

.0002 线粒体 DNA 缺失综合征 11
MGME1，TYR233CYS

Kornblum 等人在一名患有成人发病 MTDPS11（615084） 的德国女性中进行了研究（2013） 鉴定了 MGME1 基因中的纯合 698A-G 转变，导致保守残基处的 tyr233 至 cys（Y233C） 取代。