皱纹皮肤综合症； WSS

有证据表明，至少某些皱纹皮肤综合征病例是由染色体 12q24 上 ATP6V0A2 基因（611716）的纯合或复合杂合突变引起的。

常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IIA 型（ARCL2A; 219200）中同一基因发生突变表明，皱纹皮肤综合征和某些常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IIA 型病例代表了同一遗传缺陷的不同表现。

▼ 临床特征

Gazit 等人在 2 个甚至 3 个表亲父母的后代中（1973）描述了一种他们称之为皱纹皮肤综合症的疾病。其特征是出生时手脚皮肤出现皱纹，手掌和脚底皱纹增多。骨骼肌肉组织发育不良，肌张力低下，肩胛骨呈翼状。前胸部的静脉图案很明显。 Gazit 等人的患者（1973）是伊拉克犹太人。

卡拉尔等人（1983）描述了 2 位沙特阿拉伯同胞的 WSS，这对兄妹的父母是表兄弟姐妹。卡萨马西玛等人（1987）报道的一个病例表明智力低下和小头畸形是该综合征的组成部分。皮肤活检显示弹性纤维异常。超声心动图显示房间隔动脉瘤。赫维茨等人（1990）报告了另一个案例。

Kreuz 和 Wittwer（1993）报道了一位母亲和她的 2 个儿子患有涉及染色体 2 的带 q32 的间质性缺失，并将他们的表型与先前报道的 20 个具有相同缺失的个体进行了比较。所有个体出生时体型较小、生长发育迟缓、颅面畸形、骨骼和眼睛异常。然而，Kreuz 和 Wittwer（1993）报道的母子也表现出皱纹皮肤综合征的特征，包括腹部皮肤和手脚背皮肤起皱、皮肤弹性回缩力降低、手掌和足底皱纹增多、肌肉骨骼异常、小头畸形、智力低下和衰老。皮肤活检的光学显微镜检查显示弹性纤维断裂。男孩们露出了一种奇特的鬼脸。他们的血清铜和铜蓝蛋白（117700）水平略有升高。 WSS 的发生与缺失杂合性相关可能与假定的 WSS 隐性遗传不一致。

阿祖里等人（1999）发现了 9 例皱纹皮肤综合征的报道，并指出了 Kreuz 和 Wittwer（1993）报道的 3 例表现出 WSS 某些表现的患者。他们介绍了一名 2.5 岁女孩的病例，她的父母是健康的穆斯林表亲，她患有 WSS，伴有明显的神经系统受累，表现为智力低下、小头畸形和癫痫发作。

Zlotogora（1999）在一封信中指出，Gazit 等人（1973）描述了来自伊拉克的近亲犹太人所生的两名女孩和她们的新生弟弟的皱纹皮肤综合症。这份报告是在不知道 Reisner 等人报告过这两名女孩的情况下撰写的（1971）作为生长和发育迟缓的皮肤松弛综合征的第一个例子（219200）。 Ogur 等人对受影响同胞的报告（1990）支持这两种疾病代表同一综合征的不同表现的建议。一名男孩受到典型形式的皮肤松弛和发育迟缓的严重影响，而他的妹妹多年来表现出改善，并在 6.5 岁时出现相对轻微的疾病，包括与皱纹皮肤综合症相似的皮肤表现。

科纳克等人（2008）指出，皮肤松弛表型与先天性糖基化障碍（CDG）之间的关联已被描述（Morava 等人，2005），并且在保守寡聚高尔基体缺陷的个体中观察到皱纹皮肤（COG）复合体（Wu 等人，2004）。根据这些观察，Kornak 等人（2008）研究了从具有 ARCL2 和 WSS 的个体中分离出的血清蛋白的糖基化，发现它们表现出 CDG II 型模式，这对应于高尔基体处理水平上的 N-糖基化缺陷。受影响个体的聚糖唾液酸含量减少表明唾液酸化（聚糖合成的最终步骤）受到特别损害。没有发现表型和聚糖异常程度之间存在严格的相关性。

与骨发育不良的红皮病表型重叠

拉贾布等人（2008）报告了来自 11 个近亲家庭的 22 名阿曼患者被诊断为皱纹皮肤综合征或骨发育不良（231070），并得出结论认为这两种疾病是不同的。来自8个家庭的14名患者患有WSS。 WSS 表型包括全身性过度皮肤皱纹、牙齿问题（牙齿小、萌出延迟、龋齿）、疝气、先天性髋关节脱位、发育迟缓和前囟过大。血清转移的等电聚焦揭示了所研究的所有 4 名 WSS 患者中的唾液酸转铁蛋白 2 型模式，表明 WSS 与 N 蛋白糖基化缺陷有关，可能在加工水平上（CDG II）。

▼ 测绘

通过在诊断为 WSS 或 ARCL2 的近亲家庭中进行纯合性作图，Kornak 等人（2008）在 12 个家族中发现了与染色体 12q24 的连锁（最大 lod = 3.2），其中 4 个家族具有 WSS。

▼ 分子遗传学

科纳克等人（2008）在来自阿曼的 4 个被诊断患有皱纹皮肤综合征的近亲家庭的受影响成员中发现了 ATP6V0A2 基因的功能丧失突变（参见 611716.0003）。他们还在居住在其他地区的 8 个家庭中被诊断为常染色体隐性遗传 II 型皮肤松弛症的患者中发现了该基因的 8 个不同突变（参见 611716.0001-611716.0002）。研究结果表明了导致先天性糖基化缺陷的机制，并表明 WSS 和 ARCL2 是同一遗传缺陷的不同表现。拉贾布等人（2008）指出，他们报告了 5 个阿曼 WSS 家族（D、E、F、G 和 H 家族）的临床特征，Kornak 等人发现这些家族的 ATP6V0A2 基因存在突变（2008）。

Rajab 等人最初报道的阿曼家庭之一（2008）其临床特征与 GO、Reversade 等人一致（2009）鉴定了 PYCR1 基因错义突变的纯合性（179035.0008；参见 ARCL2B, 612940）。

排除研究

Rajab 等人在 3 个分离 WSS 的家族和 2 个分离骨发育不良的家族中分离了 geroderma（2008）排除了 2q31、5q23-q31 上皮肤松弛和 WSS 表型中描述的基因座（LOX，153455 和 ADAMTS2，604539）； 7q11（ELN，130160）、11q13（EFEMP2，604633）和 14q32（FBLN5，604580）。