长链 3-羟酰辅酶A 脱氢酶缺乏症

LCHAD 缺乏症

LCHAD 缺陷是由编码长链羟酰基辅酶 A 脱氢酶（HADHA；600890） 的基因中的纯合或复合杂合突变引起。

线粒体三功能蛋白完全缺乏（609015） 是一种不太常见的疾病，也是由 HADHA 基因突变引起的。

▼ 说明

长链 3-羟基辅酶 A 脱氢酶孤立性缺乏症（LCHAD） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为早发性心肌病、低血糖、神经病、色素性视网膜病和猝死（IJlst 等，1996）。

▼ 临床特征

旺德斯等人（1989） 描述了一名 3 日龄婴儿因长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏而引起的婴儿猝死综合症（SIDS）。杜兰等人（1991） 报道，该患者的妹妹在 5 个月大时开始出现喂养问题、意识下降和肝功能障碍。血浆长链酰基肉碱增加。苯丙酸负荷试验的结果给出了诊断的线索。通过富含中链甘油三酯的饮食，患者开始茁壮成长，心肌病症状消失，肝功能恢复正常。

罗奇乔利等人（1990） 描述了一名患有 LCHAD 缺陷的婴儿，他在婴儿早期出现反复低血糖，并在 9 个月大时死于快速进展的肌病和心肌病。长链、中链和短链酰基辅酶A脱氢酶（分别为609576、607008和606885）和3-酮酰基辅酶A硫解酶（607809）的活性正常。这种疾病的临床特征与全身性肉碱缺乏症（212140） 以及肉碱棕榈酰辅酶 A 转移酶（255110 和 255120） 和长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺陷相似。鉴别诊断依赖于 3 位具有羟基的长链尿二羧酸的证明以及培养的成纤维细胞中酶活性的研究。罗奇乔利等人（1990） 绘制了线粒体中脂酰辅酶 A β-氧化的途径。

杰克逊等人（1991）描述了两个没有血缘关系的孩子的案例。在一名儿童的父母的成纤维细胞中发现了中等水平的酶活性，这支持了隐性遗传。

贝尔蒂尼等人（1992） 报道了一名 11 个月大的女孩患有 LCHAD 缺乏症和感觉运动性多发性神经病、色素性视网膜病和致命性进行性心肌病的新表型的病例。

哈根费尔特等人（1990） 描述了 5 名疑似脂肪酸 β-氧化缺陷的患者，其特征是急性疾病期间尿液中大量 3-羟基二羧酸排泄，血清中 3-羟基脂肪酸积聚。所有患者成纤维细胞中的长链和中链酰基辅酶 A 脱氢酶均正常。 5 名婴儿中有 4 名在 3 至 14 个月大时因心肌病和肝衰竭死亡。其中两名患者的年长兄弟姐妹在婴儿早期意外死亡。其中1名患者的父母是远房表兄弟姐妹。在这些情况下，长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶可能是酶缺陷。

泰尼等人（1997） 讨论了 13 名 LCHAD 缺乏症患者的临床表现。患者在出生后两年内出现低血糖、心肌病、肌张力低下和肝肿大。 7名患者出现反复代谢危象；另外6个则有一个稳步进步的过程。 2 名患者发现胆汁淤积性肝病，这种疾病在 β-氧化缺陷中并不常见。 1 名患者患有周围神经病变，6 名患者患有伴有局灶性色素聚集或视网膜色素减退的视网膜病变。放射学检查显示，3例患者出现双侧脑室周围或局灶性皮质病变，1例患者出现脑萎缩。仅1例患者经过9年的饮食治疗后仍存活，年仅14岁；其他人都在两岁之前死亡。这一经验表明，认识到 LCHAD 缺乏症的临床特征对于及早制定饮食管理的重要性，这可以改变否则总是较差的预后。

伊卜达等人（1999） 报道了一名患者在 2 个月大时因急性婴儿低钙血症和维生素 D 缺乏而出现全身强直阵挛性癫痫发作。他还患有隐匿性、无法解释的胆汁淤积性肝病，以及继发于肝脂肪变性的维生素 D 25-羟基化受损。 8个月时突然意外死亡。分子分析发现 HADHA 基因中存在纯合 1528G-C 突变（E510Q；600890.0001）。母亲在妊娠晚期患有先兆子痫。

Schrijver-Wieling 等人在 2 名患有 LCHAD 缺乏症的女孩中，年龄分别为 8 岁和 15 岁（1997） 观察到广泛的黄斑色素沉积和“盐和胡椒”现象。视网膜中色素的散射。他们的视力下降。研究人员建议，对视网膜营养不良儿童的诊断过程中应包括 LCHAD 缺乏症的检测，特别是当出现表明存在这种疾病的其他临床症状时。乌西玛等人（1997） 报道了 2 名无关的男孩患有色素性视网膜病变，并伴有轻度 LCHAD 缺乏的临床表现。

泰尼等人（2002） 指出色素性视网膜病变是 LCHAD 缺乏症的一个重要特征。在培养猪视网膜色素上皮（RPE） 细胞的研究中，他们提供了强有力的体外证据，证明 RPE 细胞中存在线粒体脂肪酸 β-氧化，以及 RPE 和视网膜其他层中 MTP 的表达。

休厄尔等人（1994） 指出，大多数报道的病例在几个月大时被诊断出来，并表现为空腹引起的低酮性低血糖和肌张力低下。蒂尔等人。 Carpenter 和 Wilcken（1999） 报道了一名患者在出生后 20 小时出现呼吸急促、肌张力减退和轻度回缩的症状，Carpenter 和 Wilcken（1999） 描述了一名在出生时出现低血糖的患者；经过饮食治疗，两名患者均保持良好状态。

尽管据报道，LCHAD 缺乏或三功能蛋白完全缺乏的儿童死亡率为 75% 至 90%，Ibdah 等人（1999） 发现，在他们的研究中，67% 的受影响儿童在最近的随访中还活着并接受饮食治疗，并且大多数能够上学。对患有脂肪酸氧化失调的儿童进行饮食治疗可显着降低发病率和死亡率。

范霍夫等人（2000） 回顾了 LCHAD 缺乏症患者血浆和血斑中的酰基肉碱。 C14:1、C14、C16 和 C18:1 链长的长链 3-羟基酰基肉碱以及 C12、C14:1、C14、C16、C18:2 和 C18:1 链长的长链酰基肉碱升高。乙酰肉碱减少。在血浆中，羟基-C18:1 酰基肉碱的升高超过对照的第 95 个百分位，结合 3 种酰基肉碱 C14、C14:1 和羟基-C16 中的 2 种升高，确定了超过 85% 的患者具有高特异性（减去 0.1% 的假阳性率）。与血浆样本相比，正常红细胞中内源性高水平的长链酰基肉碱降低了血斑的诊断特异性。结果对无症状患者具有诊断意义。采用低脂肪和高中链甘油三酯饮食治疗可降低所有疾病特异性酰基肉碱，通常降至正常水平，表明该测定可用于治疗监测。

登布尔等人（2002） 回顾了 50 名 LCHAD 缺乏症患者的临床表现和随访情况。就诊时的平均年龄为 5.8 个月（范围：1 天至 26 个月）。七名（15%） 患者出现在新生儿期（0-4 周龄）。 39 名患者（78%） 出现急性低酮性低血糖。其他 11 名患者（22%） 患有更慢性的疾病，包括胆汁淤积性肝病、发育迟缓、喂养困难和/或肌张力低下。对出现急性低血糖的患者临床病史的进一步分析显示，39 名患者中有 32 名（82%）患有可能与 LCHAD 缺乏相关的非特异性症状组合，包括心肌病、喂养困难、肝肿大和肌张力低下。该系列的死亡率很高（38%），患者在诊断前或诊断后 3 个月内全部死亡。尽管饮食治疗包括避免禁食和富含碳水化合物、限制脂肪的饮食，但幸存患者的发病率仍然很高，31 名幸存者中有 8 名（26%） 出现反复代谢危机，并且肌酸激酶升高导致反复出现肌肉疼痛。 31 名幸存者中有 10 名（32%） 存在 CK） 水平。

弗莱堡等人（1994） 认为 LCHAD 缺乏是导致 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（参见 158350）的脂质肌病的原因，该综合征是一种常染色体显性巨头畸形，伴有脂肪瘤/血管瘤和发育迟缓。

妊娠急性脂肪肝（AFLP） 和高血压、肝酶升高和低血小板（HELLP） 综合征

威尔肯等人（1993） 和 Treem 等人（1994） 指出，儿童中孤立的 LCHAD 缺乏症可能与胎儿怀孕期间发生的严重孕产妇疾病有关。这些孕产妇疾病包括妊娠期急性脂肪肝（AFLP）综合征；高血压或溶血、肝酶升高和低血小板（HELLP） 综合征；和妊娠剧吐。 AFLP综合征的特点是妊娠晚期出现厌食、恶心、呕吐、腹痛和黄疸。可能会发生暴发性肝衰竭和死亡。 HELLP 综合征更为常见，可能代表先兆子痫谱系的严重末端。在这两种综合征中，母体肝脏都会发生微泡脂肪浸润，其病理情况与脂肪酸氧化缺陷的儿童相似。因此，AFLP 和 HELLP 是由于胎儿的原发性缺陷而导致的遗传性疾病。

伊卜达等人（1999） 指出，对于至少一个等位基因上具有常见 1528G-C 突变（600890.0001） 的胎儿中孤立的 LCHAD 缺陷与母亲妊娠期间肝病之间的关联机制知之甚少。他们推测，在存在1528G-C突变的情况下，胎儿或胎盘产生的长链3-羟基酰基代谢物会在母体内积聚，对肝脏具有剧毒；这种反应可能因怀孕期间脂肪酸代谢利用的减少而加剧。

伊卜达等人（2001） 对 9 例妊娠进行了分子产前诊断，其中 6 个家庭中有 8​​ 个患有孤立性 LCHAD 缺乏症，1 个家庭中有 1 个患有完全三功能蛋白缺乏症。对 7 次妊娠的绒毛膜绒毛样本和 2 次妊娠的羊水细胞进行了分析。分子产前诊断成功鉴定了所有 9 次妊娠的胎儿基因型。两个胎儿受到影响，妊娠被终止。另外两个胎儿基因型正常，另外五个胎儿是杂合子。 7 次妊娠均顺利，所有后代均活产且健康。伊卜达等人（2001） 得出的结论是，携带三功能蛋白 α 亚基突变杂合子且怀有野生型或杂合子基因型胎儿的女性妊娠并不复杂。

▼ 生化特征

埃利松多等人（2020） 研究了 11 名 LCHAD 缺乏症患者在禁食过夜、餐后和运动后的血浆酰基肉碱水平。禁食过夜后，长链酰基肉碱的最高水平为 18:1-OH。餐后，18:1-OH 水平下降了 59%，运动后 18:1 没有明显变化。埃利松多等人（2020） 接下来将隔夜禁食、餐后和运动后的长链酰基肉碱与游离脂肪酸的总和相关联，以确定 11 名 LCHAD 缺乏症患者和 11 名 CPT2 缺乏症患者中脂肪分解对长链酰基肉碱的贡献（255110） 和 8 名 VLCAD 缺陷患者（201475）。隔夜禁食后游离脂肪酸与总长链酰基肉碱相关，但运动后则不然，表明脂肪分解是禁食时酰基肉碱水平的重要贡献者，但运动后则不然。

▼ 临床管理

琼斯等人（2003） 在体外培养的皮肤成纤维细胞模型中分析了 LCHAD 缺乏症饮食治疗的效果，该模型来自 2 名 LCHAD 缺乏症患者、1 名 MPT 缺乏症患者和对照组。结果表明，中链甘油三酯制剂可减少 LCHAD 缺乏症中潜在有毒的长链 3-羟基脂肪酸的积累，并且癸酸与辛酸比例较高的制剂可能最有效。

加丰等人（2021） 描述了 18 名长链脂肪酸氧化障碍患者对三庚酸治疗的临床反应，其中 5 名患有 VLCAD 缺乏症（201475），5 名患有 LCHAD 缺乏症，3 名患有 CACT 缺乏症（212138），3 名患有 CPT II 缺乏症（ 600649），以及 2 名 MTP 缺陷患者（609015）。治疗持续时间平均为22个月，范围为9至228个月。 12 名儿童患者中的 10 名和 6 名成人患者中的 4 名报告疲劳和虚弱有所减轻。 12 名儿童患者中的 8 名和 6 名成人患者中的 3 名经历了肌痛强度减轻。 12 名儿童患者中的 8 名和 6 名成人患者中的 3 名横纹肌溶解症发作次数减少。在开始三庚酸甘油酯前一年发生严重低血糖事件的 3 名患者中，没有人在开始治疗后一年发生这些事件。平均而言，紧急医院护理就诊次数和紧急家庭护理天数也减少了。

▼ 分子遗传学

为了确定 26 名荷兰长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症患者缺乏的分子基础，IJlst 等人（1994） 对编码三功能酶的 α 和 β 亚基的 cDNA 进行了测序，并鉴定了 α 亚基脱氢酶编码区中的 1528G-C 颠换。根据起始密码子的编号，单碱基变化导致 glu510 至 gln（E510Q；600890.0001）氨基酸取代。碱基替换创建了 PstI 限制性位点。利用 RFLP 方法，他们发现 26 名无关患者中的 24 名仅表达 1528C。另外2名患者是复合杂合子，有1个等位基因携带该突变。艾尔斯特等人（1996） 使用酿酒酵母表达野生型和突变蛋白，结果表明 1528G-C 突变直接导致 LCHAD 活性丧失。此外，他们描述了一种新开发的方法，可以识别基因组 DNA 中的 1528G-C 突变。在 34 名 LCHAD 缺陷患者中发现该突变的等位基因频率为 87%，这使得该检测成为一项有价值的产前诊断测试。艾尔斯特等人（1996）表明E510Q突变直接导致脱氢酶活性丧失，但不改变酶复合物的结构。

西姆斯等人（1995） 对编码三功能蛋白 α 亚基的外显子进行单链构象方差（SSCV） 分析，以阐明 3 个儿童患有孤立性 LCHAD 缺陷的家庭和患有其中一种缺陷的母亲的分子缺陷（例如，参见 600890.0001-600890.0002）。 AFLP 综合征或 HELLP 综合征。 Sims 等人根据成熟肽的编号（1995） 将 1528G-C 突变指定为 glu474-to-gln（E474Q）。

▼ 遗传

LCHAD 缺陷通常表现为常染色体隐性遗传。巴斯金等人（2010） 报道了一个由于染色体 2 父系二倍体导致 LCHAD 缺陷的罕见病例。该患者是一名通过新生儿筛查发现的 22 个月大的儿童。分子分析显示常见的1528G-C突变（E510Q；600890.0001）是纯合的，但只有父亲被发现是该突变的杂合子；它不存在于母亲身上。使用 STR 标记对染色体 2 进行基因型分析，证明单亲二倍体。该患者没有其他表型异常，表明染色体2没有印记。这一发现很重要，因为它降低了这对夫妇患这种疾病的复发风险。

▼ 群体遗传学

伊卜达等人（1999） 在他们的研究中 24 名儿童中发现了 17 种不同的突变。 19例孤立性LCHAD缺陷儿童中，71%的等位基因存在E510Q突变，而5例三功能蛋白缺乏症儿童的10个等位基因（均为异常）均不存在该突变。在 351 名正常受试者中，他们发现其中 2 人为 E510Q 突变杂合子。如果这组受试者代表一般人群，那么每 62,000 名妊娠中将出现一次 LCHAD 单独缺乏症，每 38,000 名妊娠中将发生一次三功能蛋白或长链 3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。