类风湿关节炎; RA

类风湿性关节炎，易感性

细胞遗传学位置：6q23 基因组坐标（GRCh38）：6:130,000,001-138,300,000

包括 HLA 类型（参见 HLA-DRB1；142857）在内的多种因素都会影响类风湿性关节炎的易感性。

有证据表明，多种基因的多种多态性也可能与类风湿性关节炎的易感性相关，包括 SLC22A4（604190.0001）、PTPN8（600716.0001）、CIITA（600005.0007）、IRF5（607218.0002） 和 NFKBIL1（601022.0001）。另请参阅分子遗传学。

▼ 说明

类风湿性关节炎是一种炎症性疾病，主要发生在关节，具有自身免疫特征和复杂的遗传成分。

▼ 遗传

偶尔家庭中也会出现相当多的类风湿性关节炎病例。然而，无法证明简单的孟德尔机制。事实上，有些（Burch 等，1964）无法证明显着的家族聚集。

林恩等人（1995） 在不考虑家族史或已知危险因素的情况下，根据确定的连续 RA 患者进行了 RA 家族研究和隔离分析。分析中包括来自 135 个单向家庭和 30 个多重家庭的一级亲属。突变等位基因频率为 0.005 的高渗透性隐性主基因被确定为最简约的遗传风险因素。在先证者性别方面观察到了 RA 风险异质性的重要证据，但在先证者发病年龄方面却没有观察到。 Kaplan-Meier 风险分析证明了一级亲属之间风险分布存在差异的重要证据。尽管先证者性别和发病年龄均被确定为重要的风险因素，但先证者性别似乎是更重要的风险决定因素，其中男性先证者亲属的 RA 累积风险最大。对于未来的遗传分析，Lynn 等人（1995） 认为，在识别假定的隐性基因及其修饰基因方面，有过多发病男性的家庭可能最能提供信息。

哈斯泰特等人（1994） 研究了通过一对患有 RA 的一级亲属确定的 28 个家系。 77 名家系成员（包括先证者）确诊为 RA；另外 261 名谱系成员也证实没有疾病。对家系成员进行了 HLA 血清学分型。分析支持 HLA 连锁 RA 易感位点的存在，估计易感等位基因频率为 0.0216，估计男性纯合子中的终生外显率为 41%，女性纯合子中的终生外显率为 48%。遗传在男性中是隐性的，在女性中几乎是隐性的。此外，分析将 78% 的 HLA 基因型变异归因于同胞共有的遗传或环境影响。该分析推断的遗传模型被认为与之前的 RA 关联、连锁和家族聚集研究一致。推断的 HLA 相关 RA 易感位点约占家族性 RA 的二分之一，尽管它仅占人群中 RA 的约五分之一。

▼ 发病机制

RA滑膜和滑液中促炎细胞因子的上调是活动性疾病和严重炎症的一个特征。 RA 中也存在并激活抗炎介质，但无法对抗促炎细胞因子。穆勒-拉德纳等人（2000） 发现 IL4-STAT（STAT6; 601512） 通路在短期（不到 1 年）和长期（超过 2 年）RA 患者中被激活，并可能导致免疫活性下调RA滑膜。

在 T 细胞受体转基因小鼠模型中，类似于人类 RA 的炎症性关节炎由 T 细胞引发，但由 GPI 抗体维持（172400）。 Schaller 等人使用 ELISA 分析（2001） 在大多数 RA 患者的血清和滑液中检测到高水平的 GPI 抗体，与类风湿因子的存在无关； GPI 抗体在对照者或莱姆关节炎或干燥综合征患者中很少见。此外，作者发现血清和滑液中 GPI 水平较高，并且 RA 滑液中存在含有 GPI 的免疫复合物。免疫组织化学分析和共聚焦显微镜表明，GPI 在滑膜小动脉和一些毛细血管的内皮细胞表面强烈表达，但在小静脉或其他组织中没有表达。在肥厚滑膜的表面衬里观察到强烈的斑片状表达，特别是在肥厚绒毛形成的地方；该表达模式类似于血管通透性因子（VEGF/VPF；192240）。沙勒等人（2001）表明GPI可能在内皮细胞表面或作为发炎的RA关节滑液中的可溶性蛋白呈递给免疫系统，分别导致抗体结合或通过补体激活形成免疫复合物。无论哪种情况，他们得出的结论是，自身抗体在 RA 病理学中发挥着作用，并且该疾病可能有抗体治疗的空间。

Leadbetter 等人使用最初从用作 SLE 模型的自身免疫 MRL/lpr 小鼠中分离出的类风湿因子（RF+） 转基因 B 细胞杂交瘤系（2002） 确定这些细胞仅对含有 DNA 的 IgG2a 免疫复合物产生反应，而不对半抗原或蛋白质产生反应。在排除补体受体（即 CD21/CR2、120650）作为 B 细胞上潜在的第二个受体后，筛选表达转换因子蛋白 Myd88（602170） 的细胞（所有 Toll 样受体都通过该蛋白发出信号），结果显示 RF+ B 细胞缺乏 Myd88 的人对 IgG2a 抗核小体单克隆抗体（mAb） 完全没有反应。据推测，TLR9（605474） 对 CpG 寡脱氧核苷酸（ODN） 的反应需要内体酸化。 RF+ B 细胞对 IgG2a mAb 或 CpG-ODN（而非 TLR2（603028） 或 TLR4（603030） 激动剂）刺激的反应被内体酸化抑制剂（尤其是氯喹）阻断，这表明其在RA 和 SLE 的治疗。利百特等人（2002） 提出其他内源性亚细胞核酸蛋白自身抗原可能通过其他 TLR 发出信号来消除外周 B 细胞耐受性。他们还提出，感染因子 PAMP（与微生物病原体相关的模式）与 TLR 结合可能会与自身抗体-自身抗原免疫复合物产生协同作用，从而解释感染与自身免疫性疾病爆发之间的关联。

内德维茨基等人（2003） 在从 30 名类风湿性关节炎患者中的 23 名患者抽取的滑液中鉴定出 CD44 变体（107269），命名为 CD44vRA。人类细胞中的功能表达研究表明，CD44vRA 变体通过外显子 v3 上的硫酸乙酰肝素与 FGF2（134920） 相互作用，其方式比 CD44v3-v10 更大程度地增强可溶性 FGFR1（136350） 的结合和激活。 RA 患者的滑液细胞比对照细胞更紧密地结合可溶性 FGFR1。内德维茨基等人（2003） 推测 FGFR1 的激活可能在 RA 炎症过程中发挥作用。

塞勒等人（2005） 分析了 72 名 RA 患者的滑膜组织标本中 TNFSF13（604472） 和 TNFSF13B（603969） 的产生以及 TNFSF13/TNFSF13B 受体的表达。在存在异位生发中心的滑膜炎中，用 TACI（TNFRSF13B; 604907）:Fc 融合蛋白抑制 TNFSF13 和 TNFSF13B 会导致生发中心遭到破坏，并显着抑制 IFN-γ（147570） 和 Ig 转录，而在聚集型和弥漫型滑膜炎可增强 IFN-γ 的产生，但不影响 Ig 水平。这些不同的免疫调节作用与聚集性和弥漫性滑膜炎中 TACI 阳性 T 细胞的存在以及生发中心滑膜炎中不存在 TACI 阳性 T 细胞相关。塞勒等人（2005） 提出 TNFSF13 和 TNFSF13B 调节 B 细胞和 T 细胞功能，并在 RA 中具有促炎和抗炎作用。

博拉德等人（2010） 研究了血小板在类风湿性关节炎中的作用。博拉德等人（2010） 在类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎患者的关节液中发现了血小板微粒（由活化的血小板制成的亚微米囊泡），但在骨关节炎患者的关节液中却没有。血小板微粒具有促炎性，可通过白介素-1 引发滑膜成纤维细胞的细胞因子反应（参见 147760）。与这些发现一致的是，血小板的消耗减轻了小鼠炎症性关节炎。 Boilard 等人利用药理学和遗传学方法（2010） 确定胶原蛋白受体糖蛋白 VI（GP6; 605546） 是关节炎病理生理学中血小板微粒生成的关键触发因素。博拉德等人（2010） 得出的结论是，他们的研究结果证明了血小板及其激活诱导的微粒在炎症性关节疾病中的先前未被认识到的作用。

拉吉等人（2014） 在 461 名健康个体的多种族队列中，对代表适应性和先天免疫的纯化 CD4（186940）+ T 细胞和单核细胞进行了表达数量性状基因座（eQTL） 研究。确定了特定环境的顺式和反式 eQTL，并且在某些情况下，跨群体作图允许对疾病相关基因座的候选因果调控变异进行假定的功能分配。拉吉等人（2014） 指出，自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎和多发性硬化症）的易感等位基因中 T 细胞特异性 eQTL 过多，而阿尔茨海默病（104300） 和帕金森病（168600） 变异体中单核细胞特异性 eQTL 过多。拉吉等人（2014） 得出的结论是，这种两极分化涉及这些疾病中的特定免疫细胞类型，并指出需要确定疾病易感性变异的细胞自主效应。

伊藤等人（2014） 从小鼠体内分离出致关节炎 T 细胞受体（TCR），这些受体被设计为产生介导自身免疫性关节炎的 T 细胞，类似于人类 RA，并表征了它们识别的自身抗原。其中之一是普遍表达的 60S 核糖体蛋白 L23A（RPL23A; 602326），RA 患者的 T 细胞和自身抗体会与该蛋白发生反应。

▼ 测绘

与染色体 6p21 上的 HLA 连锁

科内利斯等人（1998） 对来自 97 个核心家族的 114 对欧洲高加索类风湿性关节炎同胞进行了基因组扫描。连锁仅对 HLA 具有显着性，而对其他 14 个区域的 19 个标记具有显着性。 IDDM 涉及的四个基因座可能与这些区域重叠：IDDM6（601941）、IDDM9、IDDM13（601318） 和 DXS998。这些候选区域中的前 2 个区域是在 18q22-q23 和 3q13 的类风湿关节炎基因组扫描中定义的，在来自 164 个核心家族的 194 个额外 RA 同胞对中进行了研究。对仅与染色体 3 连锁的支持显着扩展（p = 0.002）。对所有 261 个家族的分析提供了 P = 0.001 的连锁证据，并表明该假定的 RA 基因座与 HLA 之间存在相互作用。该位点可能占 RA 遗传成分的 16%；此前估计 HLA 占遗传成分的三分之一。该区域的候选基因包括编码 CD80（112203） 和 CD86（601020） 的基因，这些分子参与抗原特异性 T 细胞识别。

表达的 T 细胞受体（TCR） 由 α（参见 186880）和 β（参见 186930）或 γ（参见 186970）和 δ（参见 186810）链异二聚体组成。超过95%的外周T淋巴细胞表达TCR α/β链。南基等人（1996） 指出功能性 α 和 β 链的 TCR 可变区是通过可变（V）、多样性（D）（仅 β 链）的重排以及将（J） 基因片段与额外的非编码（N） 区连接而构建的。外周血淋巴细胞中表达的 TCRBV 基因库受遗传控制，主要受 HLA 控制。由于 BJ 基因重排数量可能非常复杂，因此人类 TCRBJ 基因库的调控一直难以分析。为了克服这个问题，Nanki 等人（1996）开发了一种PCR-ELISA方法来研究BJ基因表达，并比较了12对同卵双胞胎的外周T淋巴细胞，其中包括6对类风湿性关节炎不一致的双胞胎和5对正常双胞胎。由于同卵双胞胎具有相同的遗传背景，研究人员推断双胞胎之间的差异可能是由于同卵双胞胎的遗传背景不同所致。 TCRBJ 曲目可能是由于环境或随机因素造成的。如果系统性自身免疫性疾病（例如 RA）是由单一有效的环境刺激引发的，则外周 T 淋巴细胞 TCRBJ 库可能会发生偏差。相比之下，抗原肽不一定会用特定的 TCRBV 基因产物扩增 T 细胞，这些基因产物主要与 MHC 主干相互作用。南基等人（1996） 惊讶地发现 TCRBJ 表达是受基因控制的。即使是慢性自身免疫综合征，如 RA，对 TCRBJ 表达的整体模式影响也很小。同卵双胞胎的 BJ 基因库比无关个体的 BJ 基因库更相似，并且 RA 炎症不会引起遗传决定的 BJ 表达模式的特定变化。

HLA-DRB1（142857） 基因座已被证明与 RA 易感性相关。除了HLA-DRB1基因座之外，人们认为可能还涉及作用较弱的基因。考克斯等人（1999） 除了参数和非参数连锁方法之外，还使用组合的 sib-TDT（传递/不平衡测试）和 TDT 来研究 2q13 上白细胞介素 1（IL1） 基因簇的候选基因（参见 IL1A；147760），因为 IL1 是控制 RA 病理学核心炎症反应的重要细胞因子。几个紧密连锁的 IL1 簇标记为那些受影响的同胞不共享 2 个血统相同的 HLA-DRB1 等位基因的家族中的连锁提供了暗示性证据。通过骨侵蚀的存在来评估，这一证据对于患有严重疾病的人来说很重要。

贾瓦希尔等人（2001） 报告了由一个研究人员联盟在美国收集的患有 RA 的多重家族的全基因组筛查。他们使用 379 个微卫星标记，筛选了包含 301 个受影响同胞对的 257 个家庭中的等位基因共享情况。结果表明，HLA 复合体中的基因在 RA 易感性中发挥着重要作用，但其他几个区域也对整体遗传风险有显着贡献。其中一些区域以前曾与其他自身免疫性疾病有关，包括系统性红斑狼疮（152700）、炎症性肠病（266600）、多发性硬化症（126200）和强直性脊柱炎（106300）。

Jawaheer 等人使用分布在整个 HLA 复合体中的 54 个标记（2002） 对 469 个 RA 多重家族进行了广泛的单倍型分析。结果表明，除了与 DRB1 等位基因相关之外，主要组织相容性复合体中还存在至少 2 个额外的遗传效应。其中一个位于 HLA 复合体中心部分的 497 kb 区域内，该区域不包括 DRB1。该遗传风险因素存在于高度保守的祖先 Al-B8-DRB103（8.1） 单倍型的片段上。其他风险基因也可能存在于 DRB10404 单倍型子集中的 HLA I 类区域中。这些数据强调了在试图了解 HLA 与疾病的关联时定义单倍型的重要性，并清楚地表明与 RA 的这种关联是复杂的，不能完全用 DRB1 基因座来解释。

Ota 等人在一组日本 RA 患者和对照组中进行了研究（2001） 在 HLA III 类区域的端粒末端鉴定出第二个 HLA-DRB1 孤立的 RA 易感位点，距离 HLA-DRB1 近 1 Mb。扎内利等人（2001） 和 Jawaheer 等人（2002） 同样报道了表明 HLA 区域端粒末端存在第二个 RA 易感位点的发现。 Ota 等人利用微卫星（2001） 将 TNFA 基因的第二个 RA 易感区缩小到 70 kb 端粒（191160）。

约翰等人（2004） 在对 157 个患有多例 RA 病例的家庭进行全基因组筛查中，比较了单核苷酸多态性（SNP） 与微卫星连锁分析的效用。 SNP 分析检测到 RA 主要易感位点 HLA*DRB1（P = 0.00004），其连锁间隔为 31 cM，而微卫星扫描检测到的连锁间隔为 50 cM。此外，在SNP连锁分析中检测到4个位点处于名义显着性水平（P小于0.05）；这些在微卫星扫描中没有观察到。因此，他们证明了密集 SNP 图谱在晚年发病疾病中进行连锁分析的实用性，在这种疾病中，来自父母的 DNA 并不总是可用。高 SNP 密度使得基因座的定义更加精确。

关联待确认

Bell 等人在 4 名类风湿性关节炎患者中（1992） 发现单核细胞酯酶缺乏（114835）。

在对 4 个主要 RA 全基因组连锁研究的荟萃分析中，Fisher 等人（2003） 发现，除了 HLA 基因座（p 小于 0.00002）外，RA 易感基因座的最有力证据是在染色体 16 上（p = 0.004），该基因座在任何一项研究中都没有被确定为具有统计显着性。 4 个单独的 RA 基因组搜索。总共有 12 个区域达到了显着性（p 小于 0.05）总排名，其中 4 个区域（在染色体 6p、6q、12p 和 16cen 上）达到了 p 小于 0.01 的显着性值。

阿莫斯等人（2006） 使用 642 个白种人家庭中的 5,700 多个信息性 SNP 进行了全基因组连锁扫描，其中包含 1,371 个患有类风湿性关节炎的受影响同胞对，并发现染色体 2q33 处几乎显着的连锁（lod 评分，3.52）。在染色体 11p12 处发现了一个暗示性基因座（lod 评分，3.09）。该患者群体的中位发病年龄为 39 岁。

使用 Ota 等人鉴定的染色体 6 上 70-kb 区域的 4 个基因的大量 SNP 和插入/缺失多态性（2001） 认为含有第二个 RA 易感位点，Okamoto 等人（2003） 将该基因座鉴定为染色体 6p21 上 NFKBIL1 基因（601022.0001） 启动子区 T/A SNP 位置 -62 处的 T 等位基因。 T 等位基因（-62T） 是转录因子 δ-EF1（TCF8; 189909） 的假定结合位点（Allcock 等人，2001）。相反，不敏感等位基因（-62A） 可能会破坏 δ-EF1 的该基序。

在一项涉及 2 大组具有抗环瓜氨酸肽（CCP） 自身抗体的病例受试者的全基因组关联研究中，Plenge 等人（2007） 在染色体 9 上发现了一个 SNP，rs3761847，它显示所有测试样本与类风湿性关节炎相关（OR = 1.32，95% 置信区间，1.23 至 1.42；P = 4 x 10（-14））。在包含 TRAF1（601711） 和 C5（120900） 基因的 100 kb 区域中，该 SNP 显示出最强的关联性。没有发现编码 SNP 可以解释这种关联。

Gregersen 等人在一项针对北美 2,418 例风湿性关节炎患者和 4,504 名对照者的全基因组关联研究中（2009） 发现染色体 2p13 上的 REL（164910） 基因与 SNP rs13031237 存在关联（p = 6.01 x 10（-10））。在包含 2,604 例病例和 2,882 例对照的孤立病例对照数据集中进行的复制证实了 rs13031237 的关联（比值比为 1.25；p = 3.08 x 10（-14））。使用组合数据集，作者发现 rs13017599 的等位基因优势比为 1.21（p = 2.60 x 10（-11））。组合数据集还为染色体 2q33（rs231735; OR = 0.85; p = 6.25 x 10（-9）） 上的 CTLA4（123890） 和染色体 8p23（rs2736340; p = 5.69 x 10） 上的 BLK（191305） 的关联提供了支持（-9））。

▼ 分子遗传学

患有 RA 血管并发症的患者体内 CD4（186940） 阳性/CD28（186760） 缺失 T 细胞增多，可能与内皮细胞损伤有关。通过流式细胞术和 RT-PCR 分析，Yen 等人（2001） 表明，来自 RA 血管炎患者的 CD4 阳性/CD28 无效 T 细胞克隆在缺乏抑制性受体（例如 KIR2DL2（604937） 或 KIR2DL3（604938））的情况下经常表达刺激性受体 KIR2DS2（604953）。颜等人（2001）指出，KIR 基因在高加索人群中的存在情况各不相同，其中大多数为抑制性 KIR 阳性。相当数量的正常个体和 RA 患者可以进行 KIR2DS1（604952） 或 KIR2DS2 分型，而明确血管炎患者与 KIR2DS2 具有高度显着相关性，表明 KIR2DS2 不影响发生 RA 的风险，而是影响发生血管性血管炎的风险。并发症。 HLA-C 多态性（142840） 可被 KIR2DS 家族蛋白识别。 HLA-C 基因分型显示，所有 RA 患者的 HLA-C04 频率均降低，HLA-C05 频率升高，但 RA 血管炎患者的 HLA-C03 频率几乎是正常人的两倍，并且远高于其他 RA 患者。 Logistic 回归分析确定 HLA-C03 和 KIR2DS2 都是 RA 血管炎的孤立且显着的危险因素。颜等人（2001） 得出的结论是，MHC I 类识别受体与 RA 血管炎以及可能其他以血管炎症为特征的急性和慢性疾病的发病机制有关。

范登布鲁克等人（2003） 在 251 名 RA 患者和 198 名对照者中，分型了 4 个微卫星标记，位于 118 kb 间隔内，其中包含染色体 12q15 上的干扰素-γ（IFNG; 147570） 和白细胞介素 26（IL26; 605679） 基因。标记 D12S2510 位于距 IL26 基因 3 kb 3-prime 处，与女性 RA 显着相关（p = 0.008），但与男性无关。推断 3 标记单倍型 IFNGCA13；D12S25108；D12S2511*9 在患有 RA 的女性中表现出显着的代表性不足，但在男性中则不然。范登布鲁克等人（2003） 得出结论，IFNG/IL26 基因区域的常见多态性可能导致 RA 易感性的性别偏见。

拉德等人（2003）比较了 283 名 RA 患者、413 名其他风湿病患者和 1,220 名健康对照者中 IL10 基因启动子 -2849A/G 多态性（124092.0002） 的等位基因频率。 IL10 基因型与 RA 的发病率无关，但与疾病进展相关，在具有 -2849G 等位基因的患者中观察到 2 年关节破坏率显着较高（p 小于 0.001）。 -2849G 和非 G 患者之间未观察到成纤维细胞样滑膜细胞的侵袭性存在差异，但具有与高 IL10 产生相关的 G 等位基因的患者在基线时具有较高的自身抗体滴度。

Rizzo 等人在 156 名 RA 患者中，包括 68 名甲氨蝶呤治疗无反应者和 88 名有反应者（2006） 发现良好的反应与 HLA-G 基因（142871） 中缺乏 14 bp 多态性之间存在显着关联。 -14/-14 HLA-G 基因型导致可溶性 HLA-G 增加，对甲氨蝶呤的反应性比值比为 2.46。里佐等人（2006） 假设-14/-14 基因型允许产生足够水平的 HLA-G 抗炎分子，从而在接受甲氨蝶呤治疗的 RA 患者中产生积极的治疗结果。

Vyse 和 Todd（1996） 对自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）的遗传分析进行了总体回顾。费尔德曼等人（1996）回顾了类风湿性关节炎的分子机制。

库里曼等人（2011） 证明了可以使用与生物样本关联的电子健康记录（EHR） 数据来建立多种族病例对照队列，用于复杂疾病 RA 的遗传研究。 Kurreeman 等人在 1,515 例 EHR 衍生的 RA 病例和 1,480 例对照中进行了遗传血统和疾病特异性自身抗体（抗瓜氨酸蛋白抗体；ACPA）的匹配（2011） 证明，在 EHR 队列中欧洲血统个体中测量的已知 RA 风险等位基因的比值比和总体遗传风险评分几乎与对 5,539 例自身抗体阳性 RA 病例和 20,169 例对照进行的全基因组关联研究得出的结果几乎相同。库里曼等人（2011） 将他们的方法扩展到其他种族群体，发现欧洲、非洲、东亚和西班牙裔个体的遗传风险评分存在很大重叠，并证明基于 28 个非 HLA 风险的遗传风险评分的分布ACPA+ 病例中的等位基因与 RA 病例的 ACPA- 亚组部分重叠。

冈田等人（2014） 通过评估大约 1000 万个 SNP，对总共超过 100,000 名欧洲和亚洲血统受试者（29,880 名 RA 病例和 73,758 名对照）进行了全基因组关联研究荟萃分析。作者发现了 42 个在全基因组水平上具有重要意义的新 RA 风险位点，使总数达到 101 个（2014） 然后设计了一个计算机管道，使用基于功能注释、顺式作用表达数量性状位点和通路分析的已建立的生物信息学方法，以及基于与人类原发性免疫缺陷、血液癌症体细胞突变和遗传重叠的新方法，敲除小鼠表型，以确定这 101 个风险位点的 98 个生物候选基因。冈田等人（2014） 证明这些基因是已批准的 RA 疗法的靶标，并进一步表明批准用于其他适应症的药物可能会重新用于治疗 RA。冈田等人（2014） 得出的结论是，他们的综合遗传学研究揭示了促进 RA 发病机制的基本基因、途径和细胞类型，并提供了经验证据，证明 RA 的遗传学可以为药物发现提供重要信息。

与 HLA-DRB1 的关联

韦安德等人（1992） 发现 RA 的严重程度（反映在关节外表现的发生）与特定 HLA-DRB1 等位基因（即 0401）的纯合性相关（参见 142857）。尽管遗传同质，但临床表现却不同。除了引人注目的类风湿结节外，这些疾病还包括类风湿性肺病、类风湿性血管炎、费尔蒂综合征（134750） 和类风湿性血管炎性单神经炎。

HLA-DRB1 等位基因编码“共享表位”；与 RA 易感性相关（Gregersen 等，1987）。

由于外周血 T 细胞在 RA 中存在与年龄不相称的端粒侵蚀，Schonland 等人（2003） 检查了 HLA-DRB104 等位基因是否会带来 T 细胞衰老的风险。他们发现，在健康个体中，HLA-DRB104 等位基因与 CD4+ T 细胞和粒细胞中端粒的过度丢失有关，在生命的前 20 年中端粒侵蚀加速，随后在成年期稳态 T 细胞增殖减少。 HLA-DRB104+ 供体的端粒修复机制完好无损。舍兰德等人（2003） 提出连锁不平衡的 HLA-DRB104 等位基因或基因调节干细胞复制并有助于 RA 中衰老和自身反应性 T 细胞的积累。

卡尔伯格等人（2007） 研究了类风湿关节炎中基因-基因和基因-环境的相互作用，特别是 RA 的 2 个主要遗传风险因素、HLA-DRB1 共享表位（SE） 等位基因和 PTPN22 R620W 等位基因（600716.0001） 之间的相互作用，3大型病例对照研究，1 项瑞典、1 项北美和 1 项荷兰。在所有 3 项关于类风湿性关节炎瓜氨酸蛋白抗体（抗 CCP）检测呈阳性的研究中，都发现 HLA-DRB1 SE 等位基因和 PTPN22 R620W 的 A 等位基因之间存在一致的相互作用（定义为偏离加和性）。希尔等人（2003）提出了一个病因学假设，可以解释吸烟和 HLA-DRB1 SE 等位基因之间的强烈相互作用，吸烟可能导致肺部蛋白质的瓜氨酸化，并且针对这种后修饰蛋白质的免疫激活可能优先发生在携带HLA-DRB1 SE 等位基因，因为瓜氨酸化可以特异性增加蛋白质与含有 SE 的 HLA-DR-β 链之间的亲和力。 Lundberg 等人的论证使这一假设变得更加有吸引力（2005） 自身抗原的瓜氨酸化可能使它们更具免疫原性和关节炎性，并且抗体转移到瓜氨酸纤维蛋白原（参见 134820） 增强了小鼠中抗体转移性关节炎的发展（Hill 等人，2003）。

马赫迪等人（2009） 检验了这样的假设：抗 CCP 反应的一个子集（对瓜氨酸 α-烯醇化酶具有特异性自身免疫）是吸烟、HLA-DRB1 共享表位等位基因和 PTPN22 与类风湿关节炎易感性之间关联的重要部分。 。在来自 3 个 RA 队列的 1,497 名个体中，在 43% 至 63% 的抗 CCP 阳性个体中检测到免疫显性瓜氨酸 α-烯醇化酶 CEP-1 表位的抗体，并且该子集优先与 HLA-DRB1*04 相关。在对 1,000 名受影响个体和 872 名对照者进行的病例对照分析中，共享表位 PTPN22（600716.0001） 和吸烟的综合效应显示出与抗 CEP-1 阳性子集最强的关联（比值比为 37，相比之下，相应的抗 CEP1 阴性、抗 CCP 阳性子集的优势比为 2）。马赫迪等人（2009） 得出结论，瓜氨酸 α-烯醇化酶是一种特定的瓜氨酸自身抗原，将吸烟与类风湿性关节炎发展的遗传危险因素联系起来。

Wellcome Trust 病例控制联盟（2010） 对拷贝数变异（CNV） 与 8 种常见人类疾病之间的关联进行了一项大型直接全基因组研究。他们使用专门设计的阵列，将大约 19,000 个个体分为 3,432 个多态性 CNV 的不同拷贝数类别，其中包括估计超过 500 个碱基对的所有常见 CNV 的 50%。 Wellcome Trust 病例控制联盟（2010） 发现了几种导致假阳性关联的生物学假象，包括源自血液和细胞系的 DNA 之间的系统性 CNV 差异。关联测试和后续复制分析证实了 CNV 与疾病相关的 3 个位点：克罗恩病（266600）、类风湿性关节炎和 IDDM（222100） 的 HLA； IRGM（608282） 用于治疗克罗恩病； TSPAN8（600769） 用于治疗 2 型糖尿病（125853）。在每个案例中，基因座先前已在基于 SNP 的研究中被识别，反映了 Wellcome Trust 案例控制联盟（2010） 的观察结果，即在其阵列上正确分型的最常见 CNV 均被 SNP 很好地标记，因此已被通过SNP研究间接探索。 Wellcome Trust 病例控制联盟（2010） 得出的结论是，可以在现有平台上分型的常见 CNV 不太可能对人类常见疾病的遗传基础做出重大贡献。

与 PTPN22 的关联

贝戈维奇等人（2004）报道了 RA 易感性与 PTPN22 中 R620W SNP 的次要等位基因 1858T 的关联。他们表明，风险等位基因存在于普通人群中大约 17% 的白人个体和大约 28% 患有 RA 的白人个体中，它破坏了对于与 CSK 相互作用非常重要的 P1 富含脯氨酸基序（124095），潜在地改变这些蛋白质的作用作为 T 细胞激活负调节因子的正常功能。为了确定 PTPN22 中的其他遗传变异是否有助于类风湿性关节炎的发展，Carlton 等人（2005） 对 48 名北美 RA 白人患者的该基因的编码区进行了测序，并鉴定了 15 个以前未报告的 SNP，其中包括催化结构域中的 2 个编码 SNP。然后，他们对 475 名 RA 患者和 475 名单独匹配的对照者的 PTPN22 内或附近的 37 个 SNP 进行了基因分型，并选择了一个标记子集在另外 661 名 RA 患者和 1,322 名单独匹配的对照者中进行复制。对这些结果的分析预测了北美白人中 10 种常见（频率超过 1%）的 PTPN22 单倍型。发现携带 W620 风险等位基因（600716.0001） 的唯一单倍型与两个样本集中的疾病密切相关，而在所有其他 SNP 上相同但携带 R620 等位基因的另一个单倍型则显示不存在关联。然而，R620W 并没有完全解释 PTPN22 和 RA 之间的关联，因为在 R620W 对单倍型数据进行分层后，两个样本集中病例和对照之间仍然存在显着差异。其他分析在单一常见单倍型上鉴定出 2 个 SNP，这些单倍型与 RA 相关，且与 R620W 无关，表明 R620W 和 PTPN22 基因区域中的至少 1 个其他变体影响 RA 易感性。

Wellcome Trust 病例控制联盟（2007） 描述了一项联合全基因组关联研究，该研究使用 Affymetrix GeneChip 500K Mapping Array Set 在英国人群中进行，该研究检查了大约 2,000 名个体的 7 种主要疾病以及一组大约 3,000 名对照者。他们的研究确定了类风湿性关节炎的 3 个关联，其中包括与 PTPN22 R620W 等位基因完全相关的标记。

与SLC22A4的关联

德宏等人（2003） 发现 SLC22A4（604190.0001） 的 RUNX1（151385） 结合位点中的内含子 SNP（称为 slc2F2）与类风湿性关节炎相关。在内含子 1 中发现的 slc2F2 SNP 由一个易感 T 等位基因和一个不敏感 C 等位基因组成。数据表明，RUNX1 抑制 SLC22A4 的表达，并且由于 RUNX1 对该等位基因的抑制作用更强，易感 T 等位基因往往表达较少的 SLC22A4 转录本。

与 PADI4 协会

类风湿性关节炎患者经常具有瓜氨酸肽自身抗体，这表明瓜氨酸酶（肽酰精氨酸脱亚胺酶，由 PADI 基因编码）与类风湿性关节炎有关。尽管所有连锁研究均未表明除了 HLA 区域之外没有共同位点，但一些研究表明 1p36 包含类风湿性关节炎的易感位点。该区域包括 4 个肽基精氨酸脱亚胺酶基因。这些基因编码的酶在功能上与类风湿性关节炎特异性自身抗体的产生相关。 PADI 后将精氨酸残基转化为瓜氨酸。参与肽连接的瓜氨酸表位是类风湿性关节炎特异性自身抗体的最特异性靶标。瓜氨酸化与 2 种类风湿性关节炎特异性自身抗体系统有关：针对核周因子/角蛋白和针对 Sa 的抗体系统。测量瓜氨酸肽抗体的临床重要性和自身抗体的特异性表明瓜氨酸和 PADI 在类风湿关节炎病理生理学中的特定作用。此外，在疾病表现的极早期阶段，受影响个体的血清中出现瓜氨酸肽抗体意味着瓜氨酸化涉及疾病的触发期或急性期。类风湿性关节炎滑膜组织中已鉴定出瓜氨酸肽，表明 PADI 参与类风湿性关节炎的病理机制。铃木等人（2003） 使用病例对照连锁不平衡研究表明，在 1p36 区域的 PADI 基因簇中，PADI 4 型（PADI4; 605347） 是类风湿性关节炎的易感位点。这种易感基因可能在类风湿性关节炎的发病机制中发挥重要作用，通过增加类风湿性关节炎滑膜组织中蛋白质的瓜氨酸化，在富含细胞因子的环境中导致对在适当的 HLA 背景下加工和呈递的瓜氨酸化肽的耐受性中断。 。

Tamiya 等人通过对 940 名日本类风湿关节炎患者和 940 名健康日本对照者进行的全基因组关联研究（2005） 证实了 PADI4 与类风湿性关节炎之间的关联。

与 STAT4 的关联

Remmers 等人对染色体 2q33 进行了多阶段病例对照疾病关联分析，共涉及 3,149 名类风湿性关节炎患者和 3,516 名对照者（2007） 发现 STAT4 基因内含子 3 中的 4-SNP 单倍型（以 rs7574865 标记，包括 rs11889341、rs8179673 和 rs10181656）与 RA 相关。在北美类风湿关节炎联盟（NARAC） 系列和复制系列中，类风湿性关节炎患者的染色体中存在最密切相关的 SNP（rs7574865） 的小 T 等位基因（rs7574865），而对照组的这一比例为 22%（p = 2.81 x 10（-7））。包括第三个患者系列的荟萃分析得出的 p 值为 4.64 x 10（-8）。与等位基因缺失相比，风险等位基因的纯合性与类风湿性关节炎风险增加 60% 相关，并且风险等位基因还与系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 相关。

马丁内斯等人（2008） 对 575 名西班牙 RA 患者进行了 rs7574865 基因分型，并证实了与 RA 的关联（p = 1.2 x 10（-6）；比值比，1.59）。

与染色体 6q23 的关联

在全基因组关联筛选中，Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）（WTCCC） 鉴定出了 9 个推测与类风湿性关节炎相关的单个 SNP。 Thomson 等人的一项验证研究明确复制了一个 SNP，rs6920220（2007）。他们证明，该 SNP 对应到 6q23，位于编码少突胶质细胞谱系转录因子 3（OLIG3；609323） 和肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 3（TNFAIP3；191163） 的基因之间。

普伦格等人（2007） 还在 6q23 处发现了一个 SNP（rs10499194，距 TNFAIP3 和 OLIG3 大约 150 kb），在全基因组关联扫描和 5,541 个其他病例对照样本中，该 SNP 与类风湿性关节炎可重复相关。普伦格等人（2007） 证明该 SNP 位于距 Thomson 等人鉴定的 rs6920220 3.8 kb 处（2007）。此外，他们还表明，这 2 个 SNP 关联在统计上是孤立的，每个都可重复，并且定义了 6q23 处类风湿性关节炎的风险和保护性单倍型。

在英国的一项研究中，Orozco 等人对 3,962 名 RA 患者和 3,531 名北欧白种人后裔的健康对照者进行了研究（2009） 在染色体 6q23 区域发现了 18 个与 RA 相关的 SNP。显示最强关联的 SNP 是 rs6920220 和 rs13207033，后者与 rs10499194（先前与 RA 相关的 SNP）完全相关。还发现了许多其他潜在的 RA 标记，包括位于 TNFAIP3 基因内含子 2 中的 rs5029937。在 18 个相关的 SNP 中，rs6920220、rs13207033 和 rs5029937 在条件逻辑回归分析后仍然显着。与不携带相比，携带 rs6920220 和 rs5029937 两个风险等位基因以及缺乏保护性等位基因 rs13207033 的组合与 RA 密切相关（p = 5.2 x 10（-9）；OR，1.86）。

与IRF5的关联

西于尔兹森等人（2007）分析了瑞典类风湿性关节炎患者IRF5基因（607218）中的5个SNP，发现5个SNP中的4个与RA相关，包括rs2004640（607218.0002）。 rs3807306（p = 0.00063） 表现出最强的关联，特别是在抗 CCP 阴性 RA 患者亚组中（p = 0.000091），并且 rs3807306 与 rs2004640 处于连锁不平衡（r（2） = 0.67）。荷兰 RA 患者队列中也复制了与 IRF5 的关联。

与CD40的关联

为了确定欧洲人群中类风湿性关节炎的风险位点，Raychaudhuri 等人（2008） 对 2 项已发表的全基因组关联研究进行了荟萃分析，总计 3,393 个病例和 12,462 个对照。他们对来自 8 个孤立样本库的 3,929 例自身抗体阳性 RA 病例和 5,807 例匹配对照进行孤立复制，对 31 个先前与类风湿性关节炎无关的顶级 SNP 进行了基因分型。雷乔杜里等人（2008） 鉴定了 CD40 基因位点的常见变异（rs4810485，p = 0.0032 复制，p = 8.2 x 10（-9） 总体，比值比 = 0.87）。 Raychaudhuri 等人与 TRAF1（601711） 和 TNFAIP3 附近的其他关联一起（2008） 的结论是，这意味着 CD40 信号通路在 RA 发病机制中发挥着核心作用。

与 CCL21 的关联

Raychaudhuri 等人对 2 项已发表的全基因组关联研究（总计 3,393 个病例和 12,462 个对照）进行了荟萃分析，以确定欧洲人群中的类风湿性关节炎风险位点（2008） 确定了 CCL21 基因位点（602737）（一种参与淋巴细胞转移的基因）与 rs2812378 的关联（P = 0.00097 复制，p = 2.8 x 10（-7） 总体）。他们还发现了 4 个额外基因位点的关联证据，包括 MMEL1-TNFRSF14（rs3890745，p = 0.0035 复制，p = 1.1 x 10（-7） 总体）和 KIF5A-PIP4K2C（617104）（rs1678542，P = 0.0026 复制） ，P = 8.8 x 10（-8） 总体）。

与 CD244 的关联

铃木等人（2008） 在包含多个 SLAM（信号淋巴细胞激活分子）家族基因的染色体 1q 区域中发现了与类风湿性关节炎相关的连锁不平衡区块。在此区块中，该关联在来自日本的 2 个孤立 RA 队列中的 CD244（参见 605554.0001）中的 2 个功能性 SNP（rs3766379 和 rs6682654）处达到峰值（P = 3.23 x 10（-8） 和 P = 7.45 x 10（-8）） 。铃木等人（2008） 还发现了一个日本系统性红斑狼疮队列，其基因型分布与 RA 队列相似。

与 CD2/CD58 的关联

为了发现新的类风湿关节炎风险位点，Raychaudhuri 等人（2009） 在一项针对 3,393 个病例和 12,462 个对照的 RA 全基因组关联研究的已发表荟萃分析中，系统地检查了来自 179 个孤立位点的 370 个 SNP，P 小于 0.001（Raychaudhuri 等，2008）。作者使用跨牵连基因座的基因关系（GRAIL），这是一种将统计文本挖掘应用于 PubMed 摘要的计算方法，对这 179 个基因座与 16 个已确定的 RA 疾病基因座中的基因的功能关系进行评分。在一组孤立的 7,957 个病例和 11,958 个匹配对照中鉴定出 22 个具有显着功能连接性的位点并进行基因分型。雷乔杜里等人（2009） 验证了 CD2/CD58 位点的关联（参见 153420）（rs11586238，P = 1 x 10（-6） 复制，P = 1 x 10（-9） 总体）。

与 CD28 的关联

使用 GRAIL 对 Raychaudhuri 等人确定的候选易感性 SNP 进行评分。 Raychaudhuri 等人（2008） 分析了 16 个已确定的 RA 疾病基因座中基因的功能关系，然后对一组孤立的 7,957 个病例和 11,958 个匹配对照进行基因分型（2009） 验证了 CD28（186760） 基因座的关联（rs1980422，P = 5 x 10（-6） 复制，P = 1 x 10（-9） 总体）。

与 PRDM1 的关联

使用 GRAIL 对 Raychaudhuri 等人确定的候选易感性 SNP 进行评分。 Raychaudhuri 等人（2008） 分析了 16 个已确定的 RA 疾病基因座中基因的功能关系，然后对一组孤立的 7,957 个病例和 11,958 个匹配对照进行基因分型（2009） 验证了 PRDM1（603423） 位点的关联（rs548234，P = 1 x 10（-5） 复制，P = 2 x 10（-8） 总体）。

与 AFF3 的关联

巴顿等人（2009） 在由 6,819 名 RA 病例和 12,650 名对照组成的组合样本队列中，确定了染色体 2q11.2（rs10865035 和 rs9653422）上的 AFF3 基因（601464） 中的 SNP 与类风湿关节炎易感性之间的关联（OR 1.12；p = 2.8 x 10（-7）） 来自 3 个孤立的英国病例对照系列。

与 CCR6 的关联

高知等人（2010） 鉴定出 CCR6（601835） 中的多态性与类风湿性关节炎易感性相关，并在来自日本的 2 个孤立复制队列中得到验证（rs3093024，总共 7,069 名类风湿性关节炎患者（病例）和 20,727 名对照者，总体比值比 = 1.19，p = 7.7 x 10（-19））。高知等人（2010） 鉴定了 CCR6 的三基因二核苷酸多态性，他们将其称为 CCR6DNP，与 rs3093024 存在强连锁不平衡，显示对基因转录的影响。 CCR6DNP 基因型与 CCR6 的表达水平相关，并与类风湿性关节炎受试者血清中白细胞介素 17（IL17；603149） 的存在相关。此外，CCR6DNP 与 Graves（275000） 和 Crohn（参见 266600） 疾病的易感性相关。高知等人（2010） 得出结论，CCR6 与 IL17 驱动的人类疾病自身免疫密切相关。斯塔尔等人（2010） 还通过对 5,539 例自身抗体阳性类风湿性关节炎病例和 20,169 例对照的全基因组关联研究进行荟萃分析，确定了 CCR6 区域与欧洲人群中类风湿性关节炎的关联，其中在 SNP 处观察到最强信号在 CCR6 中（rs3093023，p = 3.3 x 10（-7），OR = 1.13）。高知等人（2010） 指出，日本人群中具有里程碑意义的 SNP rs3093024 与欧洲人群中的 rs3093023 几乎处于绝对连锁不平衡（r（2） 大于 0.99）。

与 FCGR3B 的关联

Robinson 等人在 1,115 名类风湿性关节炎患者和 654 名对照者中进行了研究（2012） 发现 FCGR3B（610665） 缺失与疾病之间存在显着关联（OR = 1.50，p = 0.028）。这种关联在类风湿因子（RF） 阳性疾病中更为明显（OR = 1.61，p = 0.011）。罗宾逊等人（2012） 指出，如果针对多次测试进行校正，一般关联性（p = 0.028） 将不会保持显着性，但 RF 阳性患者组中更强的关联性强化了证据。中性粒细胞上的 FCGR3B 表达水平与基因拷贝数相关。结果表明中性粒细胞在 RA 发病机制中发挥着重要作用，可能是通过减少 FCGR3B 介导的免疫复合物清除来实现的。未发现 FCGR3A（146740） 拷贝数与疾病之间存在关联。作者在研究中使用了一种新颖的定量序列变异测定法。

▼ 动物模型

Nabozny 等人支持 HLA-DQ 多态性在人类类风湿性关节炎中的作用的研究（1996）和布拉德利等人（1997）。纳博兹尼等人（1996）证明，HLA-DQ8（一种与 RA 易感性相关的 DQ 等位基因）转基因小鼠在 II 型胶原免疫后出现严重关节炎。布拉德利等人（1997） 培育了 HLA-DQ6（一种与不敏感单倍型相关的等位基因）转基因小鼠，并发现 DQ6 小鼠对胶原诱导的关节炎具有抵抗力。他们还产生了表达 DQ6 和 DQ8 分子的双转基因小鼠（代表在人类中发现的更普遍的情况，其中 DQ 等位基因的杂合性很常见）。请参阅 HLA-DQA1（146880）。

降植烷是一种非免疫原性合成油，将其单次皮下注射到 DA 品系的大鼠体内后，会诱发仅限于外周关节的关节炎，并伴有慢性复发病程（Vingsbo 等人，1996）。为了鉴定参与控制慢性关节炎的基因，Vingsbo-Lundberg 等人（1998） 将易感 DA 大鼠和抗性 E3 大鼠杂交，并用覆盖整个大鼠基因组的微卫星标记分析后代。结果表明，不同的关节炎表型与不同的染色体位点相关。染色体 4 和 6（Pia2 和 Pia3）上的基因座影响关节炎的发作，而染色体 12（Pia4）上的基因座与严重程度和关节侵蚀相关。文斯博-伦德伯格等人（1998） 发现慢性性与一组不同的基因座相关，一个位于染色体 4 上，另一个位于染色体 14 上（Pia5、Pia6）。这些在降植烷诱发的大鼠关节炎（PIA） 中的发现表明，模拟 RA 的慢性自我延续疾病的不同阶段与不同的基因组相关。

霍尔姆等人（2001） 产生了 Oia3 的同系菌株，Oia3 是一种遗传因子，最初被鉴定为易患关节炎的 DA 大鼠中的油诱导性关节炎（OIA） 数量性状基因座（QTL）。通过选择性育种，将包含 Oia3 的染色体 10 的 46 cM 端粒区域从 DA 大鼠转移到 MHC 相同但对关节炎有轻微敏感性的 LEW.1AV1 大鼠。皮内注射两周后，内源性胆固醇前体角鲨烯在Oia3同源大鼠和DA大鼠中诱导T细胞浸润关节和肉眼可见的关节炎，而LEW.1AV1大鼠几乎具有抵抗力。关节炎发作与体重增加停滞和炎症标志物纤维蛋白原和α-1-酸性糖蛋白血浆水平升高同时发生。与 2 个亲本品系相比，同类大鼠表现出中间表型，并且与人类类风湿性关节炎相似，在 Oia3 同类大鼠中观察到雌性占优势。最后，构建重组大鼠品系并用于将雌性中的易感基因定位到端粒4-至19-cM Oia3亚区。

巴顿等人（2001）研究了与 RA 影响的同胞对家族中炎症性关节炎动物模型中鉴定的同源区域的 5 个区域的联系。在 200 个受 RA 影响的同胞对家族中检测到 17q22 同线性与 2 个实验大鼠模型（油诱发和胶原诱发的关节炎）共有的易感位点的连锁，并在另外 100 个受 RA 影响的同胞对家族中进行了复制。与对应到该区域的其他标记的连锁完善了与 4-cM 区域的连锁程度。使用传递不平衡测试的扩展在该队列中证明了与其中一个标记物（D17S807） 的关联。在单病例 RA 家族的孤立队列中检测到与两个 2 标记单倍型（包括该标记）的关联，进一步将该区域细化至 1 cM。

坂口等人（2003） 报道称，源自封闭繁殖的 BALB/c 小鼠群体的 SKG 品系会自发地患上慢性关节炎。 SKG小鼠约2月龄时，肉眼可见关节充血肿胀，最初是前爪的几个指间关节，然后以对称方式进展到前爪和后爪的其他手指关节以及较大关节（手腕）肿胀和脚踝）。在老年 SKG 小鼠中，除了尾根部的关节外，膝关节、肘关节、肩关节或椎关节很少受到影响。射线照相检查发现 8 至 12 个月龄时软骨下骨破坏和融合、关节脱位和骨质疏松。尽管患有如此严重的慢性关节炎，大多数 SKG 小鼠仍能存活至 1 ，且雌性小鼠的关节炎通常更为严重。坂口等人（2003）发现这种关节炎是一种常染色体隐性遗传特征。他们在 ZAP70（176947） 的第二个 SH2 结构域起始处的残基 163（W163C） 处发现了色氨酸到半胱氨酸的取代。 T 细胞抗原受体（参见 186740）通过异常 ZAP70 改变的信号转导改变了 T 细胞胸腺选择的阈值，导致对原本阴性选择的自身免疫 T 细胞进行阳性选择。坂口等人（2003）推测，由于基因决定的 T 细胞库向高自身反应性的选择转变，致关节炎 T 细胞的胸腺产生可能对部分类风湿性关节炎患者的疾病发展至关重要。

II 型胶原蛋白（120140） 诱导的关节炎是易感 DBA/1 小鼠中的 Cd4 阳性 T 细胞依赖性慢性炎症，代表人类类风湿关节炎的模型。徐等人（2004） 发现激动性抗 4-1BB（TNFRSF9; 602250） 单克隆抗体（Mab） 可抑制 DBA/1 小鼠中 II 型胶原诱导的关节炎以及已确定疾病的发展。 Mab 抑制 II 型胶原蛋白的血清抗体和 Cd4 阳性 T 细胞对该抗原的回忆反应。 Mab 处理诱导产生 Ifng 的 Cd11c（ITGAX; 151510） 阳性/Cd8 阳性 T 细胞大规模、抗原依赖性克隆扩增，以及 Cd11b（ITGM; 120980） 中吲哚胺 2,3-双加氧酶（INDO; 147435） 的积累-阳性单核细胞和Cd11c阳性树突状细胞。使用抗Ifng或Indo抑制剂治疗可逆转有益效果。徐等人（2004） 得出结论，产生大量 Ifng 的新 Cd11c 阳性/Cd8 阳性 T 细胞群体的扩张通过 Indo 依赖性机制介导了对胶原诱导的关节炎的抑制。

坎普斯等人（2005） 使用基于结构的药物设计开发了一种有效的 PIK3CG 小分子抑制剂（601232），PIK3CG 是一种调节炎症的磷酸肌醇 3-激酶。该抑制剂被称为 AS-605240。给小鼠口服 AS-605420 可减少 II 型胶原抗体诱导的关节炎的临床和组织学体征，这是一种与中性粒细胞活化相关的类风湿性关节炎的淋巴细胞非依赖性小鼠模型。口服 AS-605240 还可以减少直接注射 II 型胶原蛋白诱导的淋巴细胞依赖性类风湿性关节炎的第二种独特小鼠模型中的关节炎症和损伤。坎普斯等人（2005） 得出结论，PIK3CG 抑制作用于趋化因子信号通路的中性粒细胞和淋巴细胞臂，因此可能对各种慢性炎症性疾病具有治疗价值。

川根等人（2006） 表明，DNase II（参见 126350） 缺失/干扰素 I 型受体（IFNIR） 缺失的小鼠和诱导缺失 DNase II 基因的小鼠会发展出类似于人类类风湿性关节炎的慢性多关节炎。这些小鼠受影响的关节中的一组细胞因子基因被强烈激活，并且它们的血清含有高水平的抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子和基质金属蛋白酶-3（参见185250）。在发病机制早期，骨髓中编码肿瘤坏死因子（TNF）-α（191160） 的基因表达上调，施用抗 TNFA 抗体可预防关节炎的发展。川根等人（2006） 得出的结论是，他们的结果表明，如果巨噬细胞不能降解来自红细胞前体和凋亡细胞的哺乳动物 DNA，它们就会产生 TNFA，从而激活滑膜细胞产生各种细胞因子，导致慢性多关节炎的发展。