SH3 结构域和四三肽重复结构域 2； SH3TC2

KIAA1985

HGNC 批准的基因符号：SH3TC2

细胞遗传学位置：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:148,982,150-149,063,062（来自 NCBI）

▼ 说明

SH3TC2 基因编码在周围神经雪旺细胞中表达的蛋白质，并定位于质膜和核周内吞再循环室，表明在髓鞘形成和/或轴神经胶质相互作用区域中可能具有功能（Arnaud 等人，2009）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对源自人类海马 cDNA 文库的克隆进行测序（2001）克隆了全长 SH3TC2 基因，他们将其称为 KIAA1985。转录本在 5 素数和 3 素数非翻译区域中包含多个 SINE。最长的 ORF 预测出 955 个氨基酸的蛋白质。 RT-PCR ELISA 检测到成人心脏、睾丸、脊髓和大脑以及胎儿大脑和肝脏中的表达。在所检查的大脑的所有特定区域中都发现了表达。在成人肺、肝、骨骼肌、肾、胰腺、脾或卵巢中检测到很少或没有表达。

森德雷克等人（2003）确定 KIAA1985 序列预测一个 1,288 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 144.7 kD。人类蛋白质与鼠类直向同源物具有 81% 的氨基酸同源性。 Senderek 等人使用 Northern blot 分析（2003）表明 7.5 kb KIAA1985 转录本在大脑和脊髓中表达较强，而在横纹肌中表达较弱。 RT-PCR显示在坐骨神经和脊髓中表达。还检测到了 4.5 kb 的较小转录本，表明存在选择性剪接。对蛋白质的进一步分析表明存在 2 个 N 端 Src 同源 3（SH3）结构域和 10 个串联阵列排列的四肽重复（TPR）基序。

▼ 基因结构

森德雷克等人（2003）确定SH3TC2基因含有18个外显子。

▼ 基因功能

罗伯茨等人（2010）表明野生型 SH3TC2 通过与小 GTP 酶 Rab11（605570）结合定位于细胞内回收内体，调节内化膜和受体回到质膜的回收。 SH3TC2 优先与 GTP 结合形式的 Rab11 相互作用，表明 SH3TC2 可能是一种新型 Rab11 效应子。所有含有致病突变的 SH3TC2 构建体都无法与 Rab11 结合，从而导致回收内体定位的丧失。野生型（而非突变型）SH3TC2 影响转铁蛋白受体（190010）动力学，这与内吞再循环途径的功能作用一致。作者假设 SH3TC2 偏离回收内体的错误定位可能是 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）的基本分子缺陷。

Brewer 等人使用计算和功能分析（2014）鉴定了 SH3TC2 基因中的调控元件在多个哺乳动物物种中是保守的。近端启动子区域中的头对头 SOX10（602229）结合位点诱导 SH3TC2 报告基因在转染的 S16 永生化大鼠雪旺细胞和 MN-1 运动神经元中表达。转录起始位点下游约 150 kb，Brewer 等人（2014）鉴定了与 CREB（参见 123810）结合位点相隔 7 bp 的单体 SOX10 共有序列。该SOX10-CREB元件起到增强子的作用，SOX10和CREB以协同方式激活该位点的SH3TC2表达。

▼ 测绘

Stumpf（2020）根据 SH3TC2 序列（GenBank BC113879）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SH3TC2 基因对应到染色体 5q32。

▼ 分子遗传学

腓骨肌萎缩症 4C 型

Senderek 等人在 11 个家庭的受影响成员和 1 名患有 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）的散发患者中进行了研究（2003）鉴定了 SH3TC2 基因中的 11 种不同突变（参见 608206.0001-608206.0005），其中 7 种发生在外显子 11 中。

古丁等人（2005）在来自欧洲吉普赛家庭的 12 名 CMT4C 患者中发现了 SH3TC2 基因纯合突变（R1109X; 608206.0006），其中 8 名来自西班牙吉普赛大家族。单倍型分析表明存在大约 0.6 cM 的保守祖先片段的奠基者效应。在西班牙吉普赛人中，R1109X 的携带率估计为 26 分之一。

Azzedine 等人在 10 个患有 CMT4C 的家庭的受影响成员中（2006）鉴定了 SH3TC2 基因中的复合杂合或纯合突变。作者总共鉴定了 10 种不同的突变，其中包括 8 种新突变。 R954X（608206.0005）是一种反复突变，发生在 4 个荷兰家庭和 1 个阿尔及利亚家庭中。

卢波等人（2009）证明SH3TC2蛋白存在于内吞途径的多个组成部分中，包括早期内体、晚期内体和靠近跨高尔基体网络的网格蛋白包被的囊泡以及COS-7细胞的质膜中。 SH3TC2 在残基 gly2 处的肉豆蔻酰化对于该蛋白质在细胞膜中的正确定位是必要的，但还不够。除了肉豆蔻酰化之外，正确的锚定还需要 SH3 或 TPR 结构域与肉豆蔻酰化结合存在。 R954X 和 R1109X 等突变会导致终止密码子并产生过早终止，去除大部分 C 端 TPR 结构域，从而产生与野生型蛋白相同的表达模式。相比之下，第一个 TPR 结构域内或周围的错义突变，例如 R529Q（608206.0001）和 E657K（602806.0007），在早期内涵体中不存在，在质膜和晚期内涵体中减少，并且在网格蛋白包被中存在不同程度的突变。囊泡。卢波等人（2009）认为内吞和膜转移途径可能参与 CMT4C 疾病的发病机制，并且 SH3TC2 的错义突变可能损害雪旺细胞和轴突之间的通讯，导致髓磷脂形成异常。

正中神经轻度单神经病

卢普斯基等人（2010）报道了一个 3 代家庭患有不同程度的周围神经病变的情况。该家族通过 4 名同胞确定，其表型与 SH3TC2 基因复合杂合突变引起的常染色体隐性 CMT4C 一致：R954X（608206.0005）和 Y169H（608206.0008）。另外三名因 R954X 突变杂合而导致功能丧失的家庭成员患有与腕管综合征一致的轻微轻度正中神经单神经病（MNMN; 613353）。 CMT4C 患者也发现正中神经受累。卢普斯基等人（2010）得出结论，SH3TC2 的单倍体不足可能导致对腕管综合征的易感性。电生理学研究显示，另外两名 Y169H 突变杂合的家庭成员患有明显的常染色体显性斑片状轴突多发性神经病，手腕处有明确的正中神经单神经病，并伴有更广泛的轴突神经病的证据。该表型与具有压力性麻痹倾向的遗传性神经病相似（HNPP；162500）。作者推测 Y169H 突变蛋白的功能获得有毒。卢普斯基等人（2010）评论了与各自的 SH3TC2 突变孤立分离的微妙的常染色体显性表型。

监管多态性

布鲁尔等人（2014）在 SH3TC2 转录起始位点下游约 150 kb 的远端增强子内鉴定出一个 C-T SNP，rs1759452。由于 CREB 结合位点的破坏，SNP 的小等位基因（T）将 SH3TC2 报告基因活性降低了约 80%。

▼ 动物模型

阿诺等人（2009）发现 Sh3tc2 缺失的小鼠出现进行性周围神经病变，表现为运动和感觉神经传导速度降低以及髓鞘形成不足。鼠Sh3tc2在雪旺细胞中特异性表达，并定位于质膜和核周内吞再循环室，表明在髓鞘形成和/或轴神经胶质相互作用区域中可能具有功能。对突变小鼠周围神经髓鞘质的分析显示 Ranvier 结组织异常，这一表型在 CMT4C 患者神经活检中得到证实。研究结果表明 SH3TC2 基因产物在髓鞘形成和 Ranvier 结的完整性中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 腓骨肌萎缩症，4C 型
SH3TC2、ARG529GLN

Senderek 等人在 2 名无关的土耳其 4C 型腓骨肌萎缩症患者（CMT4C; 601596）中，均来自近亲家庭（2003）在 SH3TC2 基因的外显子 11 中鉴定出纯合 1586G-A 转换，导致 arg529 到 gln（R529Q）取代。在 320 个土耳其对照染色体中有 1 个杂合状态下也检测到了 R529Q 突变。

.0002 腓骨肌萎缩症，4C 型
SH3TC2，2-BP DEL，1747AG

Senderek 等人在 2 名无关的土耳其 4C 型腓骨肌萎缩症患者（CMT4C; 601596）中，均来自近亲家庭（2003）在 SH3TC2 基因 1747delAG 的外显子 11 中发现纯合 2-bp 缺失，导致残基 586 处出现移码和过早终止密码子。

.0003 腓骨肌萎缩症，4C 型
SH3TC2、IVS5AS、A-G、-2

Senderek 等人在来自意大利近亲家庭的 4 名患有 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）的患者中发现（2003）鉴定了剪接位点（IVS5-2A-G）中 A 到 G 转变的纯合性，预计会导致外显子跳跃。

.0004 腓骨肌萎缩症，4C 型
SH3TC2、TYR943TER

Senderek 等人在来自德国家庭的 3 名患有 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）的同胞中（2003）鉴定了 SH3TC2 基因外显子 11 中 2 个无义突变的复合杂合性：2829T-G 颠换，导致 tyr943-to-ter（Y943X）突变和 R954X 突变（608206.0005）。

.0005 腓骨肌萎缩症，4C 型
正中神经单神经病，轻度，包括
SH3TC2、ARG954TER

Senderek 等人在来自德国家庭的 3 名患有 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）的同胞中（2003）鉴定了 SH3TC2 基因外显子 11 中 2 个无义突变的复合杂合性：2860C-T 转换，导致 arg954-to-ter 突变（R954X; 608206.0005）和 Y943X 突变（608206.0004）。

阿泽丁等人（2006）报道称，R954X 突变在他们的患者系列中反复出现，在 4 个荷兰家庭和 1 个阿尔及利亚 CMT4C 家庭中发现。

Gosselin 等人在来自加拿大魁北克省的 17 名法裔加拿大人集群中 CMT4C 患者进行了研究（2008）在来自 7 个家庭的 12 名患者中鉴定出纯合性 R954X 突变，在来自 1 个家庭的 2 名患者中鉴定出具有未识别突变的复合杂合性突变。总共，在来自 10 个家族的 34 个等位基因中的 26 个（76%）中发现了 R954X 突变。 13 名患者，包括 10 名 R954X 纯合子，来自加斯佩西（Gaspesie）的一系列沿海村庄，加斯佩西是魁北克省一个人口稀少的半岛地区，靠近缅因州/美国。边界。这些村庄分布在沙勒尔湾西岸绵延 150 公里的范围内。单倍型分析表明，法裔加拿大人群中至少存在 2 种不同的 CMT4C 突变，并表明 R954X 突变的创始人效应。

霍尔登等人（2009）在 4 个患有 CMT4C 的英国家庭的受影响成员中发现了纯合 R954X 突变。第五个英国家族是 R954X 和 1969G-A 转变的复合杂合子，导致 gly657 到 lys 取代（E657K；608206.0007）。这些家庭之间存在显着的表型变异：一些家庭出现严重的儿童期发病、呼吸和脑神经受累，并开始依赖轮椅，而其他家庭则仅有轻度脊柱侧凸和足部畸形。一名 R954X 突变纯合患者患有与溃疡性结肠炎类固醇治疗相关的叠加炎症性神经病。

Lupski 等人在 4 名患有 CMT4C 的同胞中（2010）鉴定了 SH3TC2 基因中 2 个突变的复合杂合性：R954X 和 Y169H（608206.0008）。另外三名 R954X 突变杂合的家庭成员患有轻度正中神经单神经病（MNMN; 613353），与腕管综合征一致。卢普斯基等人（2010）得出结论，SH3TC2 的单倍体不足可能导致对腕管综合征的易感性。

.0006 腓骨肌萎缩症，4C 型
SH3TC2、ARG1109TER

Gooding 等人在 12 名来自欧洲吉普赛家庭的 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）患者中进行了研究（2005）鉴定了 SH3TC2 基因外显子 14 中的纯合 3325C-T（基因组位置 52751）转变，导致蛋白质 C 末端结构域附近出现 arg1109 到 ter（R1109X）的取代。其中八名患者来自西班牙吉普赛大家族。单倍型分析表明存在大约 0.6 cM 的保守祖先片段的奠基者效应。在西班牙吉普赛人中，R1109X 的携带率估计为 26 分之一。

克拉拉蒙特等人（2007）发现 20 个患有常染色体隐性脱髓鞘神经病的西班牙吉普赛家庭中有 10 个患有 CMT4C。最常见的突变是 R1109X，在 21 个携带突变的染色体中的 20 个中发现了该突变。单倍型分析表明，创始人效应可能出现在大约 225 年前，可能是瓶颈的结果。

.0007 腓骨肌萎缩症，4C 型
SH3TC2、GLU657LYS

讨论 Houlden 等人在 4C 型腓骨肌萎缩症（CMT4C; 601596）患者的复合杂合状态下发现的 SH3TC2 基因中的 glu657-to-lys（E657K）突变（2009），参见 608206.0005。

.0008 腓骨肌萎缩症，4C 型
正中神经单神经病，轻度，包括
SH3TC2、TYR169HIS

在患有常染色体隐性夏科-马里-图思病 4C 型（CMT4C; 601596）的同胞中，Lupski 等人（2010）鉴定了 SH3TC2 基因中 2 个突变的复合杂合性：A 到 G 的转变，导致 tyr169 到 his（Y169H）取代和 R954X（608206.0005）。电生理学研究显示，另外两名 Y169H 突变杂合的家庭成员患有明显的常染色体显性斑片状轴突神经病，伴有腕部正中神经单神经病（MNMN；613353）。这些发现表明突变蛋白具有毒性功能增益，并表明杂合 SH3TC2 突变携带者也可能具有表型。