噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，2； FHL2

HPLH2
HLH2

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 2（FHL2）是由染色体 10q22 上编码穿孔素（PRF1; 170280）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 2（FHL2）是一种免疫失调的常染色体隐性遗传性疾病，在婴儿期或幼儿期发病。临床特征为发热、水肿、肝脾肿大、肝功能障碍。神经系统损伤、癫痫发作和共济失调很常见。实验室研究显示全血细胞减少、凝血异常、低纤维蛋白原血症和高甘油三酯血症。 T 细胞和巨噬细胞的过度激活和增殖会增加细胞因子的产生，例如 γ-干扰素（IFNG；147570）和 TNF-α（191160）。细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞的活性降低，与细胞毒性缺陷一致。骨髓、淋巴结、脾脏和肝脏表现出噬血作用的特征。化疗和/或免疫抑制剂治疗可能会导致症状缓解，但如果不进行骨髓移植，该疾病就会致命（Dufourcq-Lagelouse 等人，1999 年、Stepp 等人，1999 年和 Molleran Lee 等人，2004 年总结）。

有关 FHL 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 267700。

▼ 临床特征

戈兰斯多特·埃里克森等人（2001）报道了7个无血缘关系的家族，经遗传分析证实患有FHL2。其中四个家庭是近亲：3 个来自土耳其，1 个来自瑞典。这些患者年龄在 1 至 58 个月之间，表现为发烧、脾肿大、至少影响 2 个谱系的血细胞减少以及高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症。骨髓、脾脏或淋巴结活检均显示噬血细胞增多。五名患者在没有进行骨髓移植的情况下死亡。两名接受骨髓移植的患者在报告时还活着，但其中一名有轻度发育迟缓。

临床变异性

基亚帕里尼等人（2011）报道了一名 13 岁女孩出现共济失调、头痛、复视、呕吐和颅内压进行性升高。她患有视乳头水肿，脑部 MRI 显示小脑肿胀，伴有扁桃体突出和信号异常；幕上区域也存在一些 T2 高信号。 CSF 显示蛋白质、IgG 和 IgM 水平与血脑屏障损伤一致。她接受了类固醇治疗，但在类固醇中断后出现发烧、共济失调恶化、下肢感觉减退等症状。她还患有器官肿大。实验室研究显示甘油三酯和铁蛋白升高、贫血、肝酶升高以及 NK 活性降低。骨髓活检显示骨髓系发育不全，有足够的红细胞生成以及淋巴细胞和组织单核细胞浸润；噬血细胞现象罕见。 18个月后，她接受了骨髓活检，情况良好。遗传分析发现 PRF1 基因存在纯合突变（R225W；170280.0004）。基亚帕里尼等人（2011）注意到该患者不寻常但突出的神经系统表现。

▼ 遗传

Goransdotter Ericson 等人报告的 FHL2 在家庭中的遗传模式（2001）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 诊断

阿里科等人（2002）提出了一种诊断 FHL2 的临床诊断算法，该算法基于通过 NK 细胞的流式细胞术分析确定的穿孔素表达的缺失。在 19 名通过其他标准诊断为 FHL 的患者中使用该算法，他们发现 7 名患者缺乏穿孔素表达；随后发现所有 7 名患者均存在 PRF1 基因突变。其余 12 名患者被确定患有其他形式的 FHL 或相关感染。

特里齐诺等人（2008）分析了 124 名 PRF1 基因已知突变的 FHL 患者的数据。流式细胞术显示40例患者穿孔素表达缺失，6例患者穿孔素表达减少，4例患者穿孔素表达正常；在报告的 70 名患者中，有 54 名（77%）患者的自然致命物细胞活性缺失或严重降低（低于 2%）。作者指出，血小板减少症是迄今为止最敏感的诊断参数，在所有病例中都存在； 96%和98%的病例分别出现发热和脾肿大，90%的病例出现贫血和高铁蛋白血症。分别有 35% 和 36% 的病例出现淋巴结肿大和中枢神经系统受累，24% 的病例出现皮疹。

▼ 临床管理

洛卡特利等人（2020）在一项开放标签、单组、2-3 期研究中研究了 emapalumab（一种人抗干扰素 γ 抗体与地塞米松联合给药）的有效性和安全性，该研究涉及既往治疗过和未治疗过的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者 18岁或更小。总共 34 名患者接受了emapalumab治疗，其中 27 名之前接受过治疗，7 名之前未接受过治疗； 26 名患者完成了研究。总共 63% 的既往治疗患者和 65% 接受 emapalumab 输注的患者有反应；这些百分比显着高于预先指定的零假设 40%。在先前治疗组中，70% 的患者能够进行移植，接受 emapalumab 治疗的患者中有 65% 能够进行移植。在最后一次观察中，74% 的既往治疗患者和 71% 的接受 emapalumab 治疗的患者存活。 Emapalumab 与任何器官毒性无关。 emapalumab 治疗期间，10 名患者出现严重感染。 1 名患者因播散性组织胞浆菌病而停用 Emapalumab。作者得出结论，emapalumab 是原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的一种有效的靶向治疗。

▼ 测绘

在对 17 个患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的家族进行的遗传连锁研究中，Dufourcq-Lagelouse 等人（1999）将这种疾病的基因座对应到染色体 10q21-q22。 10 个家族没有表现出 3 个紧密连锁标记的重组，D10S6050 基因座的最大多点 Lod 得分为 11.22。对这 10 个家族的单倍型分析使他们能够分别建立 D10S206 和 D10S1665 作为端粒和着丝粒侧翼标记。对其余家系的异质性分析和单倍型检查证实，7个家系的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症与10q21-q22无关。

▼ 分子遗传学

Stepp 等人在 8 名患有与 10q21-q22 相关的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的无关患者中（1999）对 PRF1 基因的编码区进行了测序，并鉴定了 4 名患者（170280.0001-170280.0003）中的纯合无义突变和其他 4 名患者（170280.0004-170280.0009）中的错义突变。从这些患者身上培养的淋巴细胞具有缺陷的细胞毒活性，免疫染色显示颗粒中很少或没有穿孔素。因此，穿孔素的缺陷是导致 10q21-q22 连接的 FHL 的原因。

Clementi 等人在 2 名患有成人发病的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的同胞中，分别在 22 岁和 21 岁时被诊断出（2002）鉴定了 PRF1 基因中 trp374-to-ter（W374X; 170280.0002）突变和 ala91-to-val（A91V; 170280.0011）替换的复合杂合性。来自意大利南部的无亲缘关系的亲本对于其中 1 个替换都是杂合的。尽管其中一名患者没有穿孔素表达并且另一名患者“耗尽”，但这些患者的表现不典型，病程异常轻微。表达在对方身上。

Molleran Lee 等人在 43 个无亲属关系的北美家庭中，有 25 个（58%）的孩子被诊断患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（2004）发现了 PRF1 基因的突变。比较有和没有穿孔素突变的患者（分别为 6 个月和 7 个月），诊断时的中位年龄没有显着差异；然而，比较表达低水平穿孔素的 PRF1 突变患者与未检测到穿孔素的患者，中位发病年龄分别为 54 个月和 3 个月（p 小于 0.001）。

利普顿等人。 Molleran Lee 等人（2004）描述了患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的同卵双胞胎男性婴儿的临床过程和实验室检查结果，其中母体等位基因上的错义突变和 PRF1 基因的父本等位基因上的多态性的复合杂合性被 Molleran Lee 等人鉴定和报告。等人（2004）。