原发性纤毛运动障碍，40； CILD40

原发性纤毛运动障碍，40 ，伴或不伴反位

有证据表明原发性纤毛运动障碍 40（CILD40） 伴反位是由染色体 17p12 上 DNAH9 基因（603330） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

原发性纤毛运动障碍 40（CILD40） 是一种常染色体隐性遗传疾病，与其他 CILD 相比，其呼吸表型相对较轻。患者在儿童时期出现轻微的上呼吸道症状和感染，但通常不会发展为严重的肺部疾病。一氧化氮水平低至正常或正常。所有报告的患者都患有内位反位，包括几位患有严重先天性心脏畸形的患者，但左右身体不对称理论上仍然是随机的，并且会发生在 50% 的患者中（Loges 等人的总结，2018）。

有关原发性纤毛运动障碍和卡塔格纳综合征遗传异质性的讨论，请参阅 CILD1（244400）。

▼ 临床特征

法萨德等人（2018）报道了来自3个无关家庭的4名患者，其中2名是近亲家庭，患有原发性纤毛运动障碍。所有患者均未出现新生儿呼吸窘迫，但均在儿童时期出现鼻窦炎、慢性咳嗽和内脏反位症状。一名患者患有复杂的先天性心脏病。鼻腔一氧化氮水平在正常范围内或接近正常范围，肺功能基本正常；没有人患有支气管扩张。纤毛跳动频率处于正常范围的低端，远端部分纤毛弯曲存在细微缺陷，体外研究中纤毛显示纤毛间隙降低。一名接受测试的男性患有明显的无精症，只有 3% 的精子保留了活力。

洛格斯等人（2018） 报道了 5 名无关的 CILD40 患者，患有内位反位。他们只有轻微的呼吸道症状，例如反复出现感冒样感染。与对照组相比，鼻一氧化氮略有下降。一名患有严重先天性心脏畸形的患者在 8 天时死亡。

▼ 遗传

Fassad 等人报告的 CILD40 在家庭中的遗传模式（2018） 和 Loges 等人（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Fassad 等人在来自 3 个无关家庭的 4 名 CILD40 患者中（2018） 鉴定出 DNAH9 基因（603330.0001-603330.0004） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过基因组的下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，在有家族 DNA 的家庭中与疾病分离。对患者鼻刷进行的蛋白质印迹和免疫荧光研究表明，呼吸道上皮细胞纤毛中 DNAH9 表达减少或缺失，特别是在 DNAH9 通常所在的 2 型外动力蛋白臂远端。 2 型外动力蛋白臂远端部分的 DNAH5（603335） 水平也有所降低。患者纤毛的透射电子显微镜显示超微结构缺陷和外动力蛋白臂远端部分的体积减少，运动性研究显示与对照组相比纤毛跳动频率降低和微妙的跳动模式缺陷。与对照组相比，草履虫中 Dnah9 的 RNAi 沉默导致游泳速度和纤毛跳动频率降低，以及外动力蛋白臂的损失。

Loges 等人在 5 名来自无关家庭的 CILD40 患者中（2018） 在 DNAH9 基因中鉴定出 8 种不同的纯合或复合杂合突变（参见，例如 603330.0005-603330.0008）。这些突变是通过综合测序方法发现的，并通过桑格测序证实，在有 DNA 的家庭中是分离的。其中七个突变代表假定的无效等位基因，包括剪接位点、无义突变和移码突变，与功能丧失一致。这些患者是通过 GeneMatcher 数据库从多个患者队列中确定的。对 3 名患者呼吸道上皮细胞的分析显示，与对照组相比，纤毛搏动频率正常，但搏动模式异常，远端纤毛轴丝弯曲减少。免疫荧光研究显示远端睫状轴丝完全不存在 DNAH9，并且 DNAH5 水平降低。 DNAI1（604366） 和 DNAI2（605483） 的水平也下降，表明 DNAH9 在 2 型远端基因丝臂的组装中发挥核心作用。 1 名患者纤毛的超微结构分析显示，远端轴丝不存在外动力蛋白臂。