耳聋，常染色体显性遗传 6； DFNA6

耳聋，常染色体显性遗传 14； DFNA14
耳聋，常染色体显性遗传 38； DFNA38

DFNA6（DFNA14、DFNA38）是一种低频感音神经性听力损失（LFSNHL），是由染色体 4p16 上的 WFS1 基因（606201）杂合突变引起的。

▼ 说明

低频感音神经性听力损失是一种不寻常的听力损失类型，其中 2,000 Hz 及以下的频率主要受到影响。许多患者有耳鸣，但没有其他相关特征，例如眩晕。由于高频听力通常得以保留，因此 LFSNHL 患者保留了良好的言语理解能力，尽管老年性耳聋或噪音暴露可能会导致晚年高频听力丧失。 LFSNHL 随着时间的推移而恶化，但不会发展为严重耳聋；相比之下，由 DIAPH1 基因（602121）突变引起的与 DFNA1（124900）相关的低频听力损失与到 40 岁发展为严重耳聋相关（Bespalova 等人的总结，2001 年）。

▼ 临床特征

范德比尔特大学遗传性耳聋研究小组（1968）描述了一个大家族的感音神经型低频耳聋。言语发育、智力、前庭功能和一般身体状况均正常。常染色体显性遗传得到证实。每秒超过 2,000 个周期听力正常或接近正常。提示耳蜗尖部存在局部异常。莱斯佩兰斯等人（1995）后来研究了这个家庭。 Konigsmark 等人报告的三个家庭（1971）可能代表了同样的疾病。

范坎普等人（1999）报道了一个荷兰大家庭，其中非综合征性听力损失以常染色体显性方式分离。听力损伤通常发生在第二个十年，缓慢下降直至严重耳聋。听力损失是双侧、对称的，并影响低频和中频（高达 2,000 Hz）。

希尔德布兰德等人（2008）报道了一个 5 代美国家庭在 6 名受影响个体中分离出与 WFS1 基因（606201.0023）杂合突变相关的常染色体显性遗传性感音神经性听力损失。两名受影响的女性分别患有克罗恩病（见 266600）和格雷夫斯病（275000）。希尔德布兰德等人（2008）指出 WFS1 基因的多态性（参见例如 606201.0021）与自身免疫性疾病相关，并表明 2 个家族成员的自身免疫性疾病可能与 WFS1 基因的变异有关。

▼ 测绘

通过与常染色体显性进行性低频感音神经性听力损失家族（“范德比尔特家族”）中微卫星多态性标记的连锁分析，Lesperance 等人（1995）证明与 4p16.3 处的标记 D4S126 存在连锁，这是一个含有亨廷顿病基因的基因丰富区域（HTT; 613004）； theta = 0 时最大 lod = 3.64。

范坎普等人（1999）注意到患有 LFSHL 的荷兰大家族与 Lesperance 等人报道的美国家族之间的表型相似性（1995），其显示与 4p16.3（DFNA6）的连锁。通过连锁分析，他们发现荷兰家族的耳聋也与该区域存在关联，2点lod得分大于6。单倍型分析显示，这2个家族的候选区域并不重叠。 Dutch 家族的候选区域是由标记 D4S3023 和 D4S3007 界定的 5.6 cM 片段，距离 DFNA6 区域近 1.3 CM。

布罗德沃尔夫等人（2001）描述了一个患有常染色体显性低中频听力损失的 3 代家庭，并将该疾病对应到染色体 4p16.3 上 DFNA6 和 DFNA14 的候选区域。

▼ 分子遗传学

贝斯帕洛娃等人（2001）进一步研究了Lesperance等人的DFNA6家族（1995）并鉴定了表型，从而得出 DFNA6 和 DFNA14 是等位基因的结论。 DFNA6/14 关键区域包括 WFS1（606201），该突变导致 Wolfram 综合征（222300），这是一种以糖尿病和视神经萎缩为特征的常染色体隐性遗传疾病，通常还会导致耳聋。作者对 6 个 LFSNHL 家族中 WFS1 基因（例如 606201.0014）的 5 个不同杂合错义突变进行了特征分析，从而得出结论，WFS1 突变是低频感音神经性听力损失的常见原因。

杨等人（2001）描述了一个患有显性遗传进行性听力损失（DFNA38）的加拿大 6 代家庭，其中通过连锁分析将表型对应到 4p16。该区域包含 WFS1 基因，并与另外 2 个耳聋基因座 DFNA6 和 DFNA14 的关键区域重叠。受影响的个体在 WFS1 中具有 2146G-A 转变的杂合子。该突变导致 ala716 替换为 thr（606201.0014）。受影响的个体缺乏 Wolfram 综合征中所见的其他表型特征，但一名儿童除外，该儿童为突变纯合子并且在 3 岁时也表现出糖尿病。

小松等人（2002）对一个日本家系进行了全基因组连锁分析，其中 20 名成员受到 LFSNHL 的影响，并在染色体 4p16 上的 D4S2983 基因座处以 0.05 的重组分数获得了 5.36 的最大 lod 分数。突变分析显示 WFS1 基因（606201.0018）中存在 lys634 至 thr 错义突变。

福冈等（2007）分析了 206 名日本常染色体显性遗传和 64 名常染色体隐性（散发性）非综合征性听力损失先证者（听力损失程度不同）的 WFS1 基因，并在 3 个不相关的家族中发现了 2 种不同的错义突变（分别参见 606201.0014 和 606201.0020）。所有突变阳性患者均具有显性遗传性低频感音神经性听力损失。由于这两种突变先前已在欧洲血统的患者中被发现，因此作者认为这些位点可能是突变热点。

▼ 动物模型

小鼠中两种异常耳蜗前庭功能的基因，“倾斜”（tlt）和“布朗克斯华尔兹”（bv），对应到染色体 5 中显示与人类 4p16.3 同线性同源性的区域。 tlt纯合小鼠的缺陷仅限于内耳的椭圆囊和球囊，完全缺乏耳石。为了确定小鼠中的 tlt 与人类中的 DFNA6 和 DFNA14 之间可能的关系，Hurle 等人（2001）完善了老鼠遗传图谱，组装了跨越 tlt 位点的 BAC 重叠群，并开发了老鼠和人类之间的全面比较图谱。他们确定了 tlt 相对于人类 4p16.3-p15 区域中具有直系同源基因座的 17 个小鼠染色体 5 基因的位置。该分析表明，小鼠和人类基因组之间发生了倒位，使 tlt 和 DFNA6/14 非常接近。