丝裂原激活蛋白激酶 激酶 9； MAP3K9

混合谱系激酶 1； MLK1

HGNC 批准的基因符号：MAP3K9

细胞遗传学位置：14q24.2 基因组坐标（GRCh38）：14:70,722,526-70,809,513（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Dorow 等人利用聚合酶链式反应研究人上皮肿瘤细胞中表达的 mRNA（1993） 鉴定了一个新的蛋白激酶家族的成员。这些激酶的催化结构域与 tyr 特异性和 ser/thr 特异性激酶类别均具有相似的氨基酸序列。多罗等人（1993）从人类结肠上皮 cDNA 文库中分离出代表这个新家族的 2 个成员的克隆。预测的氨基酸序列表明，除了激酶催化结构域的不寻常性质之外，它们还包含 2 个 leu/ile-拉链基序和靠近 C 末端的基本序列。由于它们具有与来自 2 个不同功能组的蛋白质相关的结构域，因此这些激酶被称为混合谱系激酶（MLK​​） 1 和 2。MLK1 mRNA 被发现在结肠、乳腺癌和食管来源的上皮肿瘤细胞系中表达。对于以下 tyr PK，与 MLK1 的相似性得分从 73 降至 61； ROS（165020）、ABL（189980）、EGFR（131550）、SRC（190090）、TRK（191315）、PDGFR（173410、173490）、INSR（147670）。 RAF（164760） 与 MLK1 的相似度得分为 63，MOS（190060） 与 MLK1 的相似度得分为 52。

▼ 测绘

通过对啮齿动物/人类体细胞杂交和同位素原位杂交的研究，Dorow 等人（1993） 将 MAP3K9 基因定位到染色体 14q24.3-q31。

▼ 分子遗传学

斯塔克等人（2012） 对 8 个黑色素瘤外显子组进行测序，以确定转移性黑色素瘤中新的体细胞突变。 Stark 等人专注于丝裂原激活蛋白（MAP） 激酶激酶（MAP3K） 家族（2012） 发现 24% 的黑色素瘤细胞系在 MAP3K5（602448） 或 MAP3K9 的蛋白质编码区存在突变。结构模型预测激酶结构域的突变可能会影响这些蛋白激酶的活性和调节。分别在 85% 和 67% 的黑色素瘤样本中突变的位置以及 MAP3K5 和 MAP3K9 杂合性的丧失共同表明这些突变可能是失活的。在体外激酶测定中，MAP3K5 I780F 和 MAP3K9 W33X 变体的激酶活性降低。 HEK293T 细胞中 MAP3K5 或 MAP3K9 突变体的过度表达降低了下游 MAP 激酶的磷酸化。使用 siRNA 减弱黑色素瘤细胞中的 MAP3K9 功能，导致替莫唑胺治疗后细胞活力增加，表明 MAP3K 通路活性降低可导致黑色素瘤的化疗耐药。

▼ 基因家族

虽然蛋白激酶的一级结构差异很大，但每种蛋白激酶均含有 250 至 300 个氨基酸的催化结构域，其中包括 11 个高度保守的基序或子结构域，这些基序或子结构域由保守性较低的氨基酸序列分隔开。因此，新表征的序列中这些基序的存在可以强烈预测 PK 活性。此外，tyr 或 ser/thr 磷酸化的 PK 特异性可以通过 2 个基序（VIb 和 VIII）的序列来预测，其中每个类别中保守不同的残基。具有相似底物或激活模式的 PK 会聚集成家族，其成员之间的催化结构域序列一致性高于同一 PK 特异性类别的其他成员。 Hanks（1991）描述了10个ser/thr PK家族和11个tyr PK家族。