端粒延伸解旋酶 1 的调节因子； RTEL1

新型解旋酶样蛋白质； NHL
端粒长度调节器； RTEL
端粒长度调节器
KIAA1088
染色体 20 开放解读码组 41; C20ORF41

HGNC 批准的基因符号：RTEL1

细胞遗传学位置：20q13.33 基因组坐标（GRCh38）：20:63,657,810-63,696,253（来自 NCBI）

▼ 说明

RTEL1 基因编码一种必需的含铁硫（FeS）的 DNA 解旋酶，该酶对于端粒维持和 DNA 修复至关重要。它还被认为是一种抗重组酶，因为它会在同源重组过程中破坏 D 环的形成，并且对于 DNA 复制过程中端粒末端 T 环的分解至关重要（Walne 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

通过序列分析和 RT-PCR，Bai 等人（2000）分离出NHL基因。预测的 1,219 个氨基酸的 NHL 蛋白与 RAD3/ERCC2（126340） DNA 解旋酶家族有 26% 的同一性。解旋酶的 7 个结构域特征在 NHL 中高度保守。

丁等人（2004）在与物种特异性端粒长度调节相关的染色体区域内鉴定出与线虫 Dog1 DNA 解旋酶样基因（605882）相似的小鼠基因（Zhu et al., 1998）。他们将该基因命名为 Rtel 并克隆了全长 Rtel cDNA。预测的全长 Rtel 蛋白包含 1,209 个氨基酸，与其人类同源物 NHL 具有 74% 的同一性。人类和小鼠蛋白均具有 7 个特征性解旋酶基序和 C 端 PIP 框，该框通常存在于与增殖细胞核抗原相互作用的蛋白质中（PCNA；176740）。丁等人（2004）还鉴定了涉及 Rtel 基因最后 4 个外显子的几种剪接变体。成年小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Rtel 在脾、胸腺、派尔淋巴结、肾和肠中表达，但在脑、心脏、肺、骨骼肌、皮肤和白色脂肪组织中没有表达。在成年小鼠性腺中，Rtel在睾丸中高表达，主要在精原细胞和减数分裂精母细胞中表达。在胚胎发育过程中，Rtel 表达广泛存在于分裂细胞中。小鼠胚胎干细胞中的Rtel表达似乎仅限于许多焦点中的细胞核，这些焦点与含有Pcna的复制焦点相似但仅部分重叠。

选择性剪接在人类细胞中产生 2 个主要的 RTEL1 变体：变体 2（包含 1,219 个氨基酸）和变体 6（包含 1,300 个氨基酸）。这 2 个变体的 C 末端区域不同（Le Guen 等人的总结，2013）。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Bai 等人（2000）确定NHL基因包含35个外显子。丁等人（2004）确定小鼠 Rtel 基因包含 34 个外显子，跨度 36.6 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Bai 等人（2000）将 NHL 基因对应到染色体 20q13.3。丁等人（2004）将小鼠 Rtel 基因定位在染色体 2q 端粒 1 Mb 范围内。

▼ 基因功能

尤兹等人（2010）表明，需要抗重组酶 RTEL1 来防止过度减数分裂交叉，可能是通过促进减数分裂合成依赖性链退火。 Rtel1 突变体中两种不同类别的减数分裂交叉增加，交叉抑制和体内平衡受到损害。尤兹等人（2010）提出RTEL1通过促进非交叉来实现第二级交叉控制。

邓等人（2013）证明 RTEL1 与 TRF1（600951）相互作用，TRF1 是一种参与庇护蛋白复合物的蛋白质，可在 DNA 复制过程中保护端粒末端。

瓦尼尔等人（2013）确定 RTEL1 通过与 PCNA 结合而与复制体结合。因 Rtel1-Pcna 相互作用而被破坏的细胞（PIP 中的突变体；176720）表现出加速衰老、复制叉不稳定、复制叉延伸率降低和起点使用增加。尽管突变细胞中端粒处的 T 环分解不受影响，但端粒复制受到损害，导致端粒处出现脆弱位点。 Rtel1-Pip 突变小鼠可以存活，但 Rtel1-Pcna 相互作用的丧失加速了 p53（191170）缺陷小鼠肿瘤发生的发生。瓦尼尔等人（2013）提出RTEL1在端粒和全基因组复制中发挥着关键作用，这对于遗传稳定性和避免肿瘤至关重要。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性先天性角化不良 5

Walne 等人在来自 7 个患有严重常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）家族的 10 名患者中（2013）鉴定了 RTEL1 基因中的 11 种不同突变（参见例如 608833.0001-608833.0006）。通过 1 个家族的外显子组测序鉴定出初始突变。其余 6 个家族是从具有相似表型的 23 个家族的更大队列中发现的。所有突变均以常染色体隐性遗传模式随疾病分离。患者在儿童早期就出现了骨髓衰竭和免疫缺陷。大多数患者还存在生长和发育迟缓以及小脑发育不全。与对照组相比，携带 RTEL1 突变的患者白细胞端粒长度显着缩短。有证据表明，在 DNA 复制过程中，RTEL1 对于导致端粒处的 T 环解体是必需的。当 RTEL1 失活时，T 环会被 SLX4 复合物（613278）不恰当地切割成 T 环，从而导致端粒长度损失。 Walne 等人使用 T 环扩增测定法（2013）发现，与对照组和 DKC1 突变患者相比，RTEL1 突变患者 T 环形成增加（300126）。这些结果表明，突变影响 RTEL1 正确处理 T 环的能力，从而导致端粒缩短和 T 环形成相对增加。沃尔恩等人（2013）假设了一种致病机制，由于端粒维持受损而导致端粒缩短，但不影响端粒酶复合物。在 102 名患有轻度先天性角化不良或相关骨髓衰竭综合征的指标病例中未发现 RTEL1 突变，这表明 RTEL1 突变是严重 HHS 表型的特异性。

Le Guen 等人在 3 名患有 DKCB5 的患者（包括 2 名同胞）中表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013）鉴定了 RTEL1 基因中的复合杂合突变（608833.0007-608833.0010）。这些突变是通过全基因组连锁分析结合全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，所有患者的白细胞和 2 名患者的培养成纤维细胞显示端粒缩短。患者细胞还表现出基因组不稳定的特征，包括自发 DNA 损伤、后期桥和端粒畸变。

Ballew 等人发现，一名患有严重 DKCB5 的男孩表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013）鉴定了 RTEL1 基因中的复合杂合突变（R998X, 608833.0004 和 E615D, 608833.0011）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并且在几个大型对照数据库（包括 UCSC GoldenPath、Exome Variant Server、Kaviar、dbSNP 和 1000 Genomes Project）或 366 个内部外显子组中不存在。

常染色体显性先天性角化不良 4

Ballew 等人在患有严重常染色体显性先天性角化不良的 2 名兄弟中，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（见 615190）（2013）鉴定出 RTEL1 基因中的杂合突变（R1010X; 608833.0012）。通过全外显子组测序鉴定出的这种突变也存在于临床上未受影响的母亲身上，她的端粒缩短了。在外显子组测序计划数据库中发现该突变的次要等位基因频率为 0.015%，但在千人基因组计划、Kaviar 或 dbSNP 数据库中未发现该突变。

巴卢等人（2013）在一名患有 HHS 的男孩的母亲和兄弟中发现了由于双等位基因 RTEL1 突变而导致的 RTEL1 基因杂合突变（E615D; 608833.0011）。母亲和兄弟在临床上没有受到影响，但两人的端粒都缩短了。他的兄弟也患有骨髓细胞低下症，正在追踪 DKC 的发展情况。研究结果表明，E615D 突变的杂合性也可能导致某些疾病表现，与常染色体显性遗传一致。

Ballew 等人在一名患有常染色体显性先天性角化不良 4 型的 25 岁男性中（2013）鉴定出 RTEL1 基因中的杂合突变（A645T; 608833.0013）。他的妹妹患有指甲发育不良、身材矮小和龋齿，但无法从她或他们的父母那里获得 DNA。

端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭 3

Stuart 等人在 5 个患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的不相关家庭的受影响成员中（PFBMFT3; 616373）（2015）在 RTEL1 基因中鉴定出 5 种不同的杂合突变（参见例如 608833.0014-608833.0017）。这些突变是通过对 99 名有肺纤维化家族史的先证者进行全外显子组测序发现的。在所有家族中，至少有 5 名临床上未受影响的个体携带致病突变，这与不完全外显率一致。还有环境影响的证据，例如吸烟史和职业因素。没有进行变体的功能研究。

拉姆等人（2009）和邓等人（2013）报道，具有双等位基因 RTEL1 突变的同胞的一位亲属携带杂合突变（M492I; 608833.0003），于 58 岁时死于肺纤维化。

Cogan 等人在 9 个患有 PFBMFT3 的无关家庭中（2015）在 RTEL1 基因中鉴定出 9 种不同的杂合突变（参见例如 608833.0002；608833.0018-608833.0020）。第一个家族的突变是通过25个家族的全外显子组测序发现的；通过对另外 163 个患有这种疾病的家族的 RTEL1 基因进行测序，发现了随后的突变。总体而言，在接受测序的 188 个家庭中，有 9 个（4.7%）发现了 RTEL1 突变。与对照组相比，来自突变携带者的外周血细胞表现出端粒缩短和 T 环形成增加，这与 RTEL1 功能的丧失一致。所有家族均无骨髓衰竭、造血系统恶性肿瘤或先天性角化不良的病史或临床特征。

▼ 动物模型

丁等人（2004）灭活小鼠中的 Rtel 表达。 Rtel -/- 小鼠在妊娠第 10 天至 11.5 天之间死亡，并伴有神经系统、心脏、脉管系统和胚胎外组织缺陷。 Rtel -/- 胚胎干细胞在体外分化时表现出端粒丢失并表现出许多染色体断裂和融合。 Rtel +/- 小鼠与小家鼠的杂交表明，F1 细胞中小家鼠染色体端粒延长需要来自小家鼠亲本的 Rtel。丁等人（2004）得出结论，Rtel 是调节端粒长度和防止遗传不稳定的重要基因。

▼ 等位基因变异体（20 个精选示例）：

.0001 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1，GLY763VAL

Walne 等人在患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）的患者中（2013）鉴定了 RTEL1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 25 中的 2288G-T 颠换，导致 Rad3 相关解旋酶结构域中的保守残基处的 gly763-to-val（G763V）取代，以及 3791G -外显子 35 中的转变，导致 arg1264-to-his（R1264H; 608833.0002）取代。这些突变通过外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库中不存在。

.0002 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
包括与端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭，3 种
RTEL1，ARG1264HIS

先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5

Walne 等人讨论了 RTEL1 基因中的 arg1264-to-his（R1264H）突变，该突变在患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）的患者中以复合杂合状态发现（2013），参见 608833.0001。

肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，3

Cogan 等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭 3（PFBMFT3; 616373）的家庭（E 家族）受影响成员中（2015）鉴定出 RTEL1 基因中的杂合 c.3791G-A 转换，导致 1,300 个残基亚型中的 arg1264 到 his（R1264H）取代。

.0003 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1、MET516ILE

在 3 名患有常染色体隐性遗传性先天性角化不良-5（DKCB5; 615190）的同胞中，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征，该家族最初由 Lamm 等人报道（2009），沃尔恩等人（2013）鉴定了 RTEL1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 17 中的 1548G-T 颠换（c.1548G-T, NM_032957.4），导致保守残基处的 met516 到 ile（M516I）取代Rad3 相关解旋酶结构域中的 2992C-T 转变（c.2992C-T，NM_032957.4）位于外显子 30 中，导致 arg998 到 ter（R998X；608833.0004）的取代。在 12,937 个对照外显子组中的 1 个中发现了 1548G-T 突变，而在几个大型对照数据库中未发现 R998X 突变。

邓等人（2013）还研究了 Lamm 等人报道的家庭（2009）。通过使用与 Walne 等人使用的转录本不同的转录本进行全外显子组测序（2013），邓等人（2013）鉴定了 RTEL1 基因中的 2 个复合杂合突变：2920C-T（c.2920C-T, NM_016434）导致 arg974-to-ter（R974X），以及 1476G-T（c.1476G-T, NM_016434）导致在met492-to-ile（M492I，MET492ILE）中。邓等人（2013）指出 Walne 等人使用的转录本（2013）的测序代表了一个 1,243 个氨基酸的剪接变体，该变体使用了他们使用的转录物中不存在的 24 个氨基酸外显子。 M492I 取代发生在解旋酶 ATP 结合结构域和 C 端结构域 2 之间。R974X 突变导致解旋酶结构域下游终止，但遗漏了 2 个 PIP 框。 RT-PCR 分析表明截短突变导致无义介导的 mRNA 衰减。未受影响的父母对于其中一种突变是杂合的。来自患者的类淋巴母细胞表现出端粒缩短、衰老增加以及端粒缺陷（例如脆弱端粒和无信号末端）频率增加，但二维凝胶电泳显示致病性 T 环形成没有增加。与对照相比，来自杂合父母的白细胞还表现出相对较短的端粒和较短的端粒3-引物突出端。野生型 RTEL1 的异位表达抑制了患者和亲本细胞的端粒缺陷。具有 M492I 突变的亲代细胞表现出更严重的表型，包括 ATM（607585）途径激活、核内复制以及细胞永生化失败。患者成纤维细胞显示正常长度，但确实存在端粒缺陷和生长受损。活性端粒酶无法在成纤维细胞和淋巴细胞中维持稳定的端粒，这表明存在一个主要缺陷，该缺陷会损害 DNA 损伤反应的抑制和端粒酶的招募或激活。该兄弟姐妹的一位叔祖父为 M492I 杂合子，于 58 岁时死于肺纤维化，这表明他患有某种形式的 DKC。

.0004 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1、ARG998TER

Walne 等人讨论了 RTEL1 基因中的 arg998-to-ter（R998X）突变，该突变在常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）患者的复合杂合状态下发现（2013）和 Ballew 等人（2013），分别参见 608833.0003 和 608833.0011。 Deng 等人在复合杂合状态下也发现了这种突变（2013）并称为 ARG974TER；参见 608833.0003。

.0005 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1，ARG981TRP

Walne 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）的无关患者中（2013）在 RTEL1 基因的外显子 30 中鉴定出杂合的 2941C-T 转换（c.2941C-T, NM_032957.4），导致保守残基处的 arg981 至 trp（R981W）取代。每个患者均携带 R981W 与另一种致病性 RTEL1 突变的复合杂合性（参见，例如，E275K，608833.0006）。在几个大型对照数据库中均未发现任何突变。

.0006 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1、GLU275LYS

Walne 等人在患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）的患者中（2013）鉴定了 RTEL1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 823G-A 转换（c.823G-A, NM_032957.4），导致高度保守的 glu275 到 lys（E275K）取代DEAH 框中的残留物和 R981W（608833.0005）。

.0007 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1，ILE699MET

Le Guen 等人发现，2 名患有严重常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）的同胞表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013）鉴定了 RTEL1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 24 中的 c.2097C-G 颠换，导致催化核心中的 ile699-to-met（I699M）取代，以及 c.3730T-C 转变在外显子 34B 中，导致 cys1244 到 arg（C1244R；608833.0008）的替换仅影响亚型 6。通过全基因组连锁分析结合全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，与家庭混乱。这两种变体均不存在于 dbSNP、外显子组变体服务器或 1000 基因组计划数据库或内部数据库中。 I699M 取代位于 HD1/HD2 界面，形成复合 ATP 结合位点，并可能在该位点的稳定性中发挥作用。 C1244R 取代位于 RTEL1 同工型 6 C 端区域球状结构域的保守区域，可能在锌结合中发挥作用，从而影响功能特性。患者成纤维细胞的 RTEL1 表达略有减少。患者患有宫内生长迟缓、营养不良、小头畸形、骨髓衰竭、免疫缺陷和小脑萎缩。两人都在童年时期死于严重感染。这些患者的细胞表型包括短端粒和基因组不稳定的特征，包括自发 DNA 损伤、后期桥、端粒畸变和加速细胞衰老，与有缺陷的 DNA 复制和修复一致。

.0008 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1，CYS1244ARG

Le Guen 等人讨论了在常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）患者中以复合杂合状态发现的 RTEL1 基因中的 cys1244-to-arg（C1244R）突变（2013），参见 608833.0007。

.0009 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1，VAL745MET

Le Guen 等人在一名患有严重常染色体隐性先天性角化不良 5（DKCB5; 615190）的 5 岁女孩中，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013）鉴定了 RTEL1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 25 中的 c.2233G-A 转变，导致催化核心中的 val745-to-met（V745M）取代，以及 G-to-A 转变在内含子 24（IVS24+5G-A; 608833.0010）中，导致剪接位点突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种变体均不存在于 dbSNP、外显子组变体服务器或 1000 基因组计划数据库或内部数据库中。 V745M 取代发生在 HD2 结构域的 C 端延伸内，并且可能参与内核 α 螺旋的稳定性。患者类淋巴母细胞的蛋白质表达严重下降。临床上，患者有宫内生长迟缓、生长不良、小头畸形、骨髓衰竭、免疫缺陷、小脑萎缩、胼胝体畸形、口腔白斑、炎性结肠炎、指甲营养不良等。细胞表型由短端粒和基因组不稳定的标志组成，包括自发DNA损伤、后期桥、端粒畸变和加速细胞衰老，与有缺陷的DNA复制和修复一致。

.0010 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1、IVS24DS、G-A、+5

Le Guen 等人讨论了在常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）患者中以复合杂合状态发现的 RTEL1 基因（IVS24+5G-A）剪接位点突变（2013），参见 608833.0009。

.0011 先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5
RTEL1、GLU615ASP

Ballew 等人发现，一名患有严重常染色体隐性遗传性角化不良先天性 5（DKCB5; 615190）的男孩表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013）鉴定了 RTEL1 基因中的复合杂合突变：G 至 T 颠换，导致解旋酶结构域中高度保守的残基处 glu615 至 asp（E615D）取代，以及 R998X（608833.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并且在几个大型对照数据库（包括 UCSC GoldenPath、Exome Variant Server、Kaviar、dbSNP 和 1000 Genomes Project）或 366 个内部外显子组中不存在。每个临床上未受影响的父母和一个临床上未受影响的兄弟对于其中一种突变都是杂合的。该男孩患有小头畸形、发育迟缓、小脑发育不全、骨髓衰竭和端粒长度缩短。弟弟是 E615D 突变杂合子，骨髓细胞少，端粒短。母亲是 E615D 杂合子，端粒也短，而父亲是截短突变杂合子，端粒正常。研究结果表明，E615D 的杂合性也可能引起表现，与常染色体显性遗传一致。

.0012 先天性角化不良，常染色体显性 4
RTEL1、ARG1010TER

Ballew 等人发现，在 2 名患有严重常染色体显性先天性角化不良（DKCA4；见 615190）的兄弟中，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013）在 RTEL1 基因中发现了一个杂合的 C 到 T 的转变，导致 arg1010 到 ter（R1010X）的取代和 PIP 基序的丢失。通过全外显子组测序鉴定出的突变也存在于临床上未受影响的母亲中。在外显子组测序计划数据库中发现该突变的次要等位基因频率为 0.015%，但在 1000 基因组计划、Kaviar 或 dbSNP 数据库中未发现该突变。这些男孩患有小头畸形、小脑发育不全、发育迟缓、骨髓衰竭和端粒非常短。母亲在临床上没有受到影响，但端粒缩短了。已知 DKC 基因的突变被排除。巴卢等人（2013）表明该家族中可能存在遗传预期。

.0013 先天性角化不良，常染色体显性 4
RTEL1，ALA645THR

Ballew 等人在一名患有常染色体显性先天性角化不良 4（DKCA4；参见 615190）的 25 岁男性中（2013）在 RTEL1 基因中鉴定出杂合性 G 到 A 的转变，导致催化结构域中高度保守的残基处由 ala645 到 thr（A645T）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，在几个大型对照数据库（包括 UCSC GoldenPath、Exome Variant Server、Kaviar、dbSNP 和 1000 Genomes Project）或 366 个内部外显子组中不存在。该患者患有轻度发育迟缓、学习困难、多动症、抑郁症、身材矮小、骨髓衰竭和端粒短。他的妹妹患有指甲发育不良、身材矮小和龋齿，但无法从她或父母那里获得 DNA。

.0014 肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，3
RTEL1、1-BP DEL、602G

Stuart 等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的 2 名受影响家庭成员（F415）中（PFBMFT3; 616373）（2015）在 RTEL1 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.602delG, NM_001283009.1），导致移码和提前终止（Gly201GlufsTer15）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。先证者的端粒长度约为对照长度的2%。有 2 名未受影响的突变携带者，与不完全外显率一致。一名携带该突变的受影响成员有 10 包年的吸烟史，并担任铁路工程师 40 年。没有对该变体进行功能研究。

.0015 肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，3
RTEL1，PRO484LEU

Stuart 等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的 3 名家庭成员（F343）中（PFBMFT3; 616373）（2015）在 RTEL1 基因中发现了一个杂合的 c.1451C-T 转换（c.1451C-T, NM_001283009.1），导致 RAD3 结构域中高度保守的残基处发生 pro484 到 leu（P484L）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。该家族另外 2 名受影响成员的 DNA 无法获得，但根据谱系中的位置推断出其中 1 名成员发生了突变。先证者的端粒长度小于对照长度的1%。有 3 名未受影响的突变携带者，与不完全外显率一致。其中一些受影响的人有长期吸烟史以及职业因素可能是促成因素。没有对该变体进行功能研究。

.0016 与端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭，3
RTEL1、GLN693TER

Stuart 等人在一名患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭的男性（F337）中（PFBMFT3; 616373）（2015）在 RTEL1 基因中鉴定出杂合的 c.2005C-T 转换（c.2005C-T，NM_001283009.1），导致解旋酶 C 结构域中的 gln693 到 ter（Q693X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。无法获得该患者家庭中另外 2 名受影响成员的 DNA，但根据谱系中的位置推断出其中 1 名成员存在突变。先证者的端粒长度小于对照长度的1%。有 1 名未受影响的突变携带者，与不完全外显率一致。其中一名受影响的家庭成员有10包年的吸烟史。没有对该变体进行功能研究。

.0017 与端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭，3
RTEL1、HIS1124PRO

Stuart 等人在一名患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭（PFBMFT3; 616373）且有显着家族史的男性（CKG571）中进行了研究（2015）在 RTEL1 基因中鉴定出杂合的 c.3371A-C 颠换（c.3371A-C, NM_001283009.1），导致高度保守的残基处发生 his1124 到 pro（H1124P）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。无法获得该患者家庭中其他 3 名受影响成员的 DNA。患者的端粒长度小于对照长度的 1%。患者有92包年吸烟史，做过30年瓦工。没有对该变体进行功能研究。

.0018 肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，3
RTEL1、9-BP DEL、NT2219

Cogan 等人在来自一个大家族（A 家族）的 8 名患有端粒相关肺纤维化但不伴有骨髓衰竭的个体中（PFBMFT3；616373）（2015）在 RTEL1 基因中发现了杂合 9-bp 缺失（c.2219_2227del），导致解旋酶结构域中 3 个氨基酸（740_742delHVI）框内缺失。该缺失的编号是指 1,219/1,300 残基 RTEL1 同种型。该突变是通过全外显子组测序和候选基因选择相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，但也有不完全外显的证据。在外显子组测序项目数据库中未发现该突变。

.0019 与端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭，3
RTEL1、IVS25AS、G-C、+1

Cogan 等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭 3（PFBMFT3; 616373）的家庭（D 家族）受影响成员中（2015）在 RTEL1 基因（c.2413+1G-C）的内含子 25 中发现了杂合性 G 到 C 的颠换，导致 1,219/1,300 残基异构体中出现剪接位点突变。

.0020 与端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭，3
RTEL1，ARG986GLN

Cogan 等人在患有端粒相关肺纤维化但无骨髓衰竭 3（PFBMFT3; 616373）的家庭（家庭 I）受影响成员中（2015）鉴定了 RTEL1 基因中的杂合 c.2957G-A 转换，导致 1,219/1,300 残基亚型中的 arg986 到 gln（R986Q）取代。该变体曾在外显子组测序项目数据库中被发现。