CLAUDIN 2; CLDN2

HGNC 批准的基因符号：CLDN2

细胞遗传学位置：Xq22.3 基因组坐标（GRCh38）：X:106,900,164-106,930,861（来自 NCBI）

▼ 说明

紧密连接蛋白家族的成员，例如 CLDN2，以器官特异性方式表达并调节紧密连接的组织特异性生理特性（Sakaguchi 等人，2002）。

▼ 克隆与表达

坂口等人（2002）通过肠隐窝上皮细胞系mRNA的PCR和EST数据库分析获得了编码CLDN2的全长cDNA。推导的蛋白含有230个氨基酸，与小鼠Cldn2有93%的氨基酸一致性。小鼠肠道免疫染色检测到回肠中的 Cldn2 表达高于空肠。

田村等人（2011）发现claudin-2在新生小鼠肠绒毛和隐窝的紧密连接处表达，但仅在成年小鼠的肠隐窝中表达。

阿斯卡里等人（2019） 对来自附睾的人上皮细胞进行了 RNA 测序的计算机分析，并观察到 ​​CLDN2 在头中表达最高。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Sakaguchi 等人（2002） 将 CLDN2 基因对应到染色体 Xq22.3-q23。

▼ 基因结构

坂口等人（2002）确定CLDN2基因的启动子区含有一个CAAT框和2个E框，但没有TATA框。它具有 CDX1、CDX2、HNF1、HNF3-β（FOXA2；600288）、AP1（165160）、NFKB（参见 164011）和 GATA（参见 305371）的结合位点。

▼ 基因功能

久保田等人（1999） 证明 小鼠 Cldn1（603718）、Cldn2 和 Cldn3（602910） 在成纤维细胞系中表达后具有 Ca（2+） 孤立的细胞粘附活性。电子显微镜显示相邻转染细胞的紧密连接之间有许多接触点。

通过在人肠上皮细胞系中表达，Sakaguchi 等人（2002） 确定肠道特异性同源域蛋白 CDX1（600746） 和 CDX2（600297） 激活由 CLDN2 启动子驱动的报告质粒。 HNF1-α（TCF1; 142410） 增强了 CDX2 诱导的激活，但不增强 CDX1 诱导的激活。在小鼠中，回肠绒毛上皮和肝脏内的 Cldn2 表达需要 Hnf1-α，但肾脏中不需要，这表明 Hnf1-α 在调节 Cldn2 基因表达方面具有器官特异性功能。

▼ 动物模型

武藤等人（2010） 以预期的孟德尔比率获得了 Cldn2 -/- 小鼠。他们的生长速度、外观、活动和行为均正常。组织学和电子显微镜检查显示 Cldn2 -/- 和野生型肾脏之间没有显着差异。 Cldn2 -/- 近端小管极化并显示明显正常的微绒毛和紧密连接。然而，功能研究表明，与野生型相比，Cldn2 -/- 近端肾小管表现出 Na+、Cl- 和水重吸收减少，并且 Ca（2+） 排泄分数升高。因此，Cldn2 -/- 小鼠患有高钙尿症，并表现出尿氯化钠升高和响应氯化钠挑战而失水。武藤等人（2010） 得出结论，CLDN2 决定近曲小管的紧密性和细胞旁 Na+ 选择性，并在近曲小管 NaCl 和水重吸收中发挥重要作用。

田村等人（2011） 发现 Cldn2 -/- 小鼠表现出轻微的肠道表型，小肠和个别肠绒毛轻微增大。 Cldn2 -/- 小鼠中其他密蛋白家族成员的表达没有改变。

库里等人（2020） 生成了 Cldn2 敲除小鼠，并证实雌性 Cldn2 -/- 和雄性 Cldn2 -/y 小鼠与野生型同窝小鼠相比，具有相似的高钙尿症。作者发现，Cldn2 缺失小鼠由于肾小管钙转运的主要缺陷而出现高钙尿症，并出现乳头状肾钙质沉着症，类似于在人类肾结石形成者中观察到的肾小管内栓塞。还发现 Cldn2 缺失小鼠的肠道钙净吸收增加，但结肠中的细胞旁钙渗透性降低，表明肠道钙分泌减少。

▼ 分子遗传学

梗阻性无精症伴肾结石

在一个伊朗大家庭中，有 5 名不育男性患有梗阻性无精子症并伴有肾结石（OAZON; 301060），Askari 等人（2019） 鉴定了 CLDN2 基因（G161R; 300520.0001） 中错义突变的半合性。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在种族匹配的对照或内部或公共变异数据库中没有发现。

关联待确认

Curry 等人在 11,130 名肾结石患者和 187,639 名对照者的队列中（2020） 分析了 CLDN2 位点的 SNP，并确定了 9 个常见变异，这些变异与肾结石风险显着相关（p 小于 0.05）。观察到的男性和女性之间的关联没有显着的异质性。作者指出，其中 3 个 SNP（rs7057398、rs12008279 和 rs5917027）的非风险等位基因先前已被证明与慢性胰腺炎和胰腺 CLDN2 表达增加相关。作者得出的结论是，CLDN2 基因中减少其组织表达的遗传变异是导致肾结石的原因。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 无精症、梗阻性肾结石（1 个家族）
CLDN2、GLY161ARG

在一个伊朗大家庭中，有 5 名不育男性患有阻塞性无精症、高钙尿症和肾结石病史（OAZON; 301060），Askari 等人（2019） 鉴定了 CLDN2 基因中 c.481G-C 颠换的半合性，导致位于 helix-4 和片层之间第二个细胞外环末端的高度保守残基处发生 gly161 至 arg（G161R） 取代-5。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 400 名有生育能力的伊朗男性、350 个外显子组的内部数据库或 ExAC 或 dbSNP138 数据库中未发现。